解码精神分裂症

更全面地了解精神分裂症患者大脑中的信号，为改进治疗提供了新的希望

今天，单词“精神分裂症让人想起约翰·纳什和安德里亚·耶茨。纳什是奥斯卡获奖影片《美丽心灵》的主人公，他是一位数学天才，并最终凭借他的早期工作获得了诺贝尔奖，但他在年轻时被这种大脑疾病深深困扰，失去了学术生涯，挣扎了多年才康复。她是五个孩子的母亲，患有这两种疾病抑郁症和精神分裂症为了“把孩子从魔鬼手里救出来”，她在浴缸里溺死了自己年幼的孩子。

纳什和耶茨的经历在某些方面是典型的，但在另一些方面则是非典型的。在世界上大约1%的精神分裂症患者中，大多数人在成年后基本上都是残疾的。许多人并不像纳什那样是天才，他们甚至在出现症状之前就表现出低于平均水平的智力，当疾病发作时，智商进一步下降，尤其是在青年时期。不幸的是，只有少数人获得了有收入的工作。与耶茨形成鲜明对比的是，结婚或成家的人不到一半。大约15%的人长期居住在州或县的精神健康机构，另有15%的人最终因轻微犯罪和流浪而入狱。大约60%的人生活贫困，20%的人无家可归。由于缺乏社会支持，更多的精神分裂症患者成为受害者暴力犯罪的肇事者．

药物存在，但存在问题。目前的主要选择被称为抗精神病药，只能在大约20%的患者中消除所有症状。(那些有幸以这种方式做出反应的人，只要他们继续接受治疗，他们的功能就会很好;然而，随着时间的推移，太多的人放弃了他们的抗精神病药物，通常是因为精神分裂症药物的副作用比如渴望“正常”，或者失去获得精神卫生保健的机会)。三分之二的患者在服用抗精神病药物后得到一些缓解，但在一生中仍有症状，其余的患者没有明显的反应。

药物储备不足只是有效治疗这种悲剧性疾病的障碍之一。另一个是指导药物治疗的理论。脑细胞(神经元)通过释放一种叫做神经递质的化学物质进行交流，这种化学物质可以刺激或抑制其他神经元。几十年来，精神分裂症的理论都集中在一种神经递质上:多巴胺。然而，在过去的几年里，人们已经清楚地认识到，多巴胺水平的紊乱只是故事的一部分，对许多人来说，主要的异常存在于其他地方。特别是对神经递质谷氨酸缺乏的怀疑。科学家们现在意识到，精神分裂症几乎影响大脑的所有部分，而且不像多巴胺只在孤立的区域发挥重要作用，谷氨酸几乎在任何地方都至关重要。因此，研究人员正在寻找可以逆转潜在谷氨酸缺乏的治疗方法。

多个症状

为了开发更好的治疗方法，研究人员需要了解精神分裂症是如何产生的，这意味着他们需要解释它所有的症状。其中大部分可以归为一类症状“阳性”、“阴性”和“认知”。阳性症状通常指超出正常经验的事件;阴性症状通常意味着经验的减少。认知，或“混乱”的症状是指难以保持逻辑，连贯的对话流，保持注意力，以及抽象层面的思考。

公众最熟悉的是阳性症状特别是躁动、偏执妄想(人们感觉受到密谋反对)和幻觉，通常表现为说话的声音。指令幻觉，即声音告诉人们伤害自己或他人，是一种特别不祥的迹象:这种幻觉很难抗拒，可能会引发暴力行为。

图片精神分裂症患者很难将碎片视为整体的一部分。当正常人按顺序观看像上面这些破碎的图像时，他们很快就能识别出物体，但精神分裂症患者往往不能迅速做到这一点。

的阴性和认知症状不那么引人注目，但危害更大。这些症状包括一组被称为4a的症状:自闭症(对他人或周围环境失去兴趣)，矛盾心理(情感退缩)，迟钝的情感(表现为平淡而不变的面部表情)，以及松散联想的认知问题(人们在没有清晰逻辑的情况下将思想结合在一起，经常将单词混在一起，形成毫无意义的单词沙拉)。其他常见的症状包括缺乏自发性、说话困难、难以建立融洽关系和行动迟缓。冷漠和不感兴趣尤其会引起患者和家人之间的摩擦，他们可能会把这些特征视为懒惰的迹象，而不是疾病的表现。

当精神分裂症患者接受旨在检测脑损伤的纸笔测试时，他们表现出一种暗示广泛功能障碍的模式。事实上，大脑运作的所有方面，从最基本的感觉过程到最复杂的思维，都在一定程度上受到影响。某些功能，比如形成临时或永久新记忆的能力，或者解决复杂问题的能力，可能会受到特别严重的损害。患者在解决日常生活中遇到的问题时也表现出困难，比如描述朋友是来干什么的，或者如果家里的灯一下子都灭了该怎么办。无法处理这些常见问题，比其他任何事情都更能说明这些人独立生活的困难。总的来说，精神分裂症会夺走人们在社会中茁壮成长所需要的品质:个性、社交技能和智慧。

除了多巴胺

精神分裂症患者的大脑 按此阅览全图: 第1部分第2部分

20世纪50年代，人们偶然发现一类名为吩噻嗪的药物能够控制精神分裂症的阳性症状，由此开始强调多巴胺相关异常是精神分裂症的病因之一。随后的研究表明，这些物质通过阻断一组被称为多巴胺D2受体的特定化学传感分子的功能而起作用，这些分子位于某些神经细胞的表面，将多巴胺的信号传递到细胞内部。与此同时，由最近的诺贝尔奖得主Arvid Carlsson领导的研究表明，安非他明刺激了大脑中多巴胺的释放。众所周知，安非他明会导致习惯性施暴者产生幻觉和妄想。这两个发现共同导致了“多巴胺理论”，该理论提出，精神分裂症的大多数症状源于大脑重要区域过量释放多巴胺，如边缘系统(被认为是调节情绪的)和额叶(被认为是调节抽象推理的)。

在过去的40年里，这一理论的优势和局限性都变得显而易见。对于一些患者，特别是那些有明显阳性症状的患者，该理论已被证明是可靠的，符合症状并能很好地指导治疗。少数只表现出积极表现的人，如果坚持服药，通常会表现得相当好——他们有工作，有家庭，随着时间的推移，认知能力下降的程度相对较小。

然而，对许多人来说，这个假设并不适用。这些人的症状是逐渐出现的，而不是急剧出现的，他们的消极症状掩盖了积极症状。患者变得孤僻，常常会孤立自己数年。认知功能很差，即使使用市场上现有最好的药物治疗，患者的改善也很慢。

图片:对于精神分裂症患者来说，物品往往有隐藏的含义，他们可能会囤积新闻、图片或其他在其他人看来无用的东西。这面墙是再造的。

这些观察结果促使一些研究人员修正了多巴胺假说。例如，一种修订建议，消极和认知症状可能源于大脑某些部分(如额叶)多巴胺水平的降低，以及大脑其他部分(如边缘系统)多巴胺水平的增加。由于额叶中的多巴胺受体主要是D1(而不是D2)类型，研究人员已经开始寻找刺激D1受体而抑制D2的药物，但迄今为止尚未成功。

在20世纪80年代末，研究人员开始认识到一些药物，如氯氮平(Clozaril)与旧的治疗方法相比，不太可能引起僵硬和其他神经系统副作用，例如氯丙嗪(氯丙嗪)或氟哌啶醇(Haldol)，并且在治疗持续性阳性和阴性症状方面更有效。氯氮平是一种非典型的抗精神病药物，它对多巴胺受体的抑制作用比以前的药物小，但对其他各种神经递质的活性的影响更大。这些发现导致开发和广泛采用的几个新的非典型抗精神病药物的基础上的行动氯氮平(不幸的是，其中一些现在被证明能够导致糖尿病和其他意想不到的副作用)。这些发现还提出了这样一种观点:多巴胺并不是精神分裂症中唯一受到干扰的神经递质;其他人也参与其中。

从其他方面来看，主要关注多巴胺的理论是有问题的。不恰当的多巴胺平衡不能解释为什么一个精神分裂症患者对治疗几乎完全有反应，而另一个人却没有明显的反应。它也不能解释为什么阳性症状的反应比阴性或认知症状好得多。最后，尽管研究了几十年，对多巴胺的调查还没有发现确凿的证据。无论是产生这种神经递质的酶，还是与之结合的受体，似乎都没有发生足够的变化，无法解释所观察到的症状。

天使与尘埃的联系

如果多巴胺不能很好地解释精神分裂症，那么缺失的环节是什么?关键的线索来自另一种被滥用的药物:PCP(苯环克利丁)，也被称为天使粉。与安非他明只模仿精神分裂症的阳性症状相反，PCP诱发的症状与精神分裂症的全部表现类似:消极和认知，有时是积极的。这些影响不仅体现在PCP的滥用者身上，也体现在在对照药物挑战试验中给予短暂、低剂量PCP或氯胺酮(一种具有类似效果的麻醉剂)的个体身上。

这类研究在20世纪60年代首次将PCP的影响与精神分裂症的症状相提并论。例如，他们表明，接受PCP的个体在解释谚语时表现出与精神分裂症患者相同类型的障碍。最近对氯胺酮的研究发现了更令人信服的相似之处。值得注意的是，在氯胺酮挑战期间，正常人在抽象思维、学习新信息、转换策略或临时存储信息方面出现困难。他们显示了一般运动速度减慢和语言输出减少，就像在精神分裂症中看到的那样。服用PCP或氯胺酮的人也会变得孤僻，有时甚至是哑巴;当他们说话时，他们说得切题而具体。PCP和氯胺酮很少会在正常志愿者中引起类似精神分裂症的幻觉，但它们会加剧那些已经患有精神分裂症的人的这种紊乱。

关于精神分裂症中NMDA受体的研究的一个例子与大脑正常处理信息的方式有关。除了加强神经元之间的联系，NMDA受体还能放大神经信号，就像老式收音机中的晶体管将微弱的无线电信号放大成强烈的声音一样。通过选择性地放大关键的神经信号，这些受体帮助大脑对某些信息做出反应，忽略其他信息，从而促进精神集中和注意力。通常，人们对不经常出现的声音比对经常出现的声音反应更强烈，对听的声音比对自己说话的声音反应更强烈。但精神分裂症患者却没有这种反应，这意味着他们依赖NMDA受体的大脑回路失衡了。

如果NMDA受体活性的降低引发了精神分裂症的症状，那么是什么导致了这种减少呢?答案尚不清楚。一些报告显示，精神分裂症患者的NMDA受体较少，尽管产生这种受体的基因似乎未受影响。如果NMDA受体是完整的，并且存在适当的数量，那么问题可能在于谷氨酸释放的缺陷或破坏NMDA活性的化合物的积聚。

有一些证据支持这些观点。例如，对精神分裂症患者的尸检研究显示，不仅谷氨酸水平较低，而且两种化合物(NAAG和犬尿酸)的水平也较高，这两种化合物损害了NMDA受体的活性。此外，血液中的氨基酸同型半胱氨酸水平升高;同型半胱氨酸，像犬尿酸一样，会阻断大脑中的NMDA受体。总的来说，精神分裂症的发病模式和症状表明，破坏NMDA受体的化学物质可能会在患者的大脑中积累，尽管研究结果还没有出来。完全不同的机制可能最终解释为什么NMDA受体传输变弱。

精神分裂症治疗新可能性

不管是什么原因导致NMDA信号在精神分裂症中出错，新的认识——以及对患者的初步研究——为药物治疗可以纠正这个问题带来了希望。支持这一观点的研究表明，氯氮平(Clozaril)是迄今为止发现的治疗精神分裂症最有效的药物之一，它可以逆转PCP对动物的行为影响，这是较老的抗精神病药物无法做到的。此外，已知刺激NMDA受体的药物的短期试验已经产生了令人鼓舞的结果。除了为谷氨酸假设提供支持外，这些结果还使长期临床试验得以开始。如果在大规模试验中被证明有效，激活NMDA受体的药物将成为第一类专门针对精神分裂症阴性症状和认知症状开发的全新药物。

我们俩进行了一些这样的研究。当我们和我们的同事用标准药物给患者服用氨基酸甘氨酸和d -丝氨酸时，受试者的认知和阴性症状下降了30%到40%，阳性症状也有所改善。d -环丝氨酸是一种主要用于治疗结核病的药物，但恰好与NMDA受体发生交叉反应，也产生了类似的结果。基于这些发现，美国国家精神卫生研究所在四家医院组织了多中心临床试验，以确定d -环丝氨酸和甘氨酸治疗精神分裂症的有效性;结果将在今年公布。d -丝氨酸的试验尚未被批准在美国使用，但在其他地方也正在进行，初步结果令人鼓舞。这些药物与最新一代的非典型抗精神病药物一起服用也有帮助，这使人们有希望开发出同时控制所有三种主要症状的治疗方法。

到目前为止，没有一种测试的药剂可能具有商业化所需的特性;例如，所需的剂量可能过高。因此，我们和其他人正在探索其他途径。减缓甘氨酸从大脑突触中移除的分子——被称为甘氨酸转运抑制剂——可能会使甘氨酸比平常停留的时间更长，从而增加对NMDA受体的刺激。直接激活“ampa型”谷氨酸受体(与NMDA受体协同工作)的药物也在积极研究中。人们还提出了防止甘氨酸或d -丝氨酸在大脑中分解的药物。

多种攻击途径

对缓解精神分裂症感兴趣的科学家们也在研究大脑信号系统之外的其他因素，这些因素可能会导致或预防这种疾病。例如，研究人员已经应用所谓的基因芯片来研究死者的脑组织，同时比较患有和没有精神分裂症的个体中数万个基因的活性。到目前为止，他们已经确定，在精神分裂症患者身上，许多对突触间信号传递很重要的基因都不那么活跃，但这些信息究竟说明了这种疾病是如何发展的，以及如何治疗这种疾病，目前尚不清楚。

尽管如此，最近对精神分裂症的基因研究还是产生了有趣的发现。遗传因素对精神分裂症的影响一直存在争议。如果这种疾病完全是由基因遗传决定的，那么精神分裂症患者的同卵双胞胎也将永远是精神分裂症患者，因为两者具有相同的基因组成。然而，事实上，当双胞胎中的一个患有精神分裂症时，同卵双胞胎也有大约50%的几率患有精神分裂症。此外，只有大约10%的一级家庭成员(父母、子女或兄弟姐妹)患有这种疾病，尽管他们平均有50%的基因与患病个体相同。这种差异表明，基因遗传可以使人强烈倾向于精神分裂症，但环境因素可以推动易感人群患病或可能保护他们不患病。产前感染、营养不良、分娩并发症和脑损伤都被怀疑是导致遗传易感个体患病的因素。

在过去的几年里，已经确定了几个似乎增加精神分裂症易感性的基因。有趣的是，其中一个基因编码一种参与多巴胺代谢的酶(儿茶酚- o -甲基转移酶)，特别是在前额叶皮层。编码异常结合蛋白和神经调节蛋白的基因似乎会影响大脑中NMDA受体的数量。参与d -丝氨酸(d -氨基酸氧化酶)分解的酶的基因可能以多种形式存在，最活跃的形式使精神分裂症的风险增加了大约5倍。其他基因可能会产生与精神分裂症相关的特征，而不是疾病本身。由于与精神分裂症有关的每个基因只会导致风险的小幅增加，因此基因研究必须包括大量的研究对象，才能发现一种影响，而且往往会得出相互矛盾的结果。另一方面，多种精神分裂症易感基因的存在可能有助于解释个体间症状的变异性，有些人可能在多巴胺通路中表现出最大的影响，而另一些人则表现出其他神经递质通路的显著参与。

最后，科学家们正在通过对活着的大脑成像和比较死者的大脑来寻找线索。一般来说，患有精神分裂症的人比年龄和性别相似的未受影响的人的大脑更小。尽管这种缺陷曾被认为局限于大脑额叶等区域，但最近的研究显示，在许多大脑区域都存在类似的异常:精神分裂症患者在执行任务时，大脑反应水平异常，这些任务不仅激活了额叶，还激活了大脑的其他区域，如控制听觉和视觉处理的区域。也许最近研究中最重要的发现是，大脑中没有哪个区域对精神分裂症“负责”。就像正常的行为需要整个大脑的协同行动一样，精神分裂症的功能中断必须被视为大脑不同区域内部和之间有时微妙的相互作用的中断。

由于精神分裂症的症状差异很大，许多研究人员认为可能是多种因素导致了这种综合征。今天被医生诊断为精神分裂症的可能被证明是一组不同的疾病，具有相似和重叠的症状。然而，随着研究人员更准确地识别该综合征的神经基础，他们应该越来越擅长开发以每个人所需的特定方式调整大脑信号的治疗方法。