伟哥
(枸橼酸西地那非)平板电脑
描述
药理学
适应症和用法
禁忌症
警告
预防措施
药物的相互作用
不良反应
过量
剂量
提供
描述
伟哥是西地那非的柠檬酸盐,是一种环鸟苷单磷酸(cGMP)特异性磷酸二酯酶5型(PDE5)的选择性抑制剂。
柠檬酸西地那非化学命名为1-[[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧基-3-丙基-1-吡唑啉[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺基]-4-甲基柠檬酸哌嗪,其结构公式如下:
柠檬酸西地那非为白色或灰白色结晶粉末,在水中溶解度为3.5 mg/mL,分子量为666.7。伟哥(枸橼酸西地那非)为蓝色薄膜包衣圆形菱形片剂,口服西地那非含量分别为25mg、50mg和100mg。除了有效成分柠檬酸西地那非外,每片还含有以下非活性成分:微晶纤维素、无水磷酸二钙、交叉氨基糖钠、硬脂酸镁、羟丙纤维素、二氧化钛、乳糖、三乙酰胆碱和FD & C蓝#2铝湖。
临床药理学
的作用机制
阴茎勃起的生理机制与性刺激时海绵体中一氧化氮(NO)的释放有关。NO激活鸟苷环化酶,导致环鸟苷单磷酸(cGMP)水平升高,使海绵体平滑肌松弛,允许血液流入。西地那非对离体人海绵体无直接弛松作用,但通过抑制海绵体中负责cGMP降解的磷酸二酯酶5 (PDE5)增强一氧化氮(no)的作用。当性刺激引起NO的局部释放时,西地那非抑制PDE5会导致海绵体中cGMP水平升高,导致平滑肌松弛和血液流入海绵体。在没有性刺激的情况下,推荐剂量的西地那非没有效果。
体外研究表明西地那非对PDE5有选择性。它对PDE5的作用比其他已知的磷酸二酯酶更强(PDE6为10倍,PDE1为80倍,PDE2、PDE3、PDE4、PDE7、PDE8、PDE9、PDE10和PDE11为700倍)。与PDE3相比,PDE5约4000倍的选择性非常重要,因为PDE3参与心脏收缩能力的控制。与PDE6相比,西地那非对PDE5的作用只有PDE6的10倍左右。PDE6是视网膜中发现的一种酶,参与视网膜的光转导通路。这种较低的选择性被认为是在较高剂量或血浆水平下观察到的与色觉相关的异常的基础药效学).
除了人类海绵体平滑肌外,PDE5在其他组织中也有较低浓度的存在,包括血小板、血管和内脏平滑肌以及骨骼肌。西地那非对这些组织中PDE5的抑制可能是体外观察到的一氧化氮增强血小板抗聚集活性、体内血小板血栓形成抑制和体内外周动静脉扩张的基础。
药物动力学和代谢
口服伟哥后吸收迅速,绝对生物利用度约为40%。其药代动力学在推荐剂量范围内呈剂量正比关系。它主要被肝脏代谢(主要是细胞色素P450 3A4)清除,并转化为活性代谢物,其性质类似于母体西地那非。同时使用强效细胞色素P450 3A4抑制剂(如红霉素、酮康唑、伊曲康唑)和非特异性CYP抑制剂西咪替丁与西地那非血浆水平的升高有关(见剂量和管理).西地那非和代谢物的终末半衰期约为4小时。
给健康男性志愿者单次口服100 mg西地那非后测定的平均血药浓度如下:
图1:健康男性志愿者西地那非血浆浓度平均值。
吸收和分布:伟哥被迅速吸收。在禁食状态下,口服给药30 - 120分钟(中位数60分钟)内可达到观察到的最大血浆浓度。当与高脂肪餐同时服用伟哥时,吸收速率降低,平均Tmax延迟60分钟,平均Cmax减少29%。西地那非的平均稳态分布体积(Vss)为105 L,表明分布进入组织。西地那非及其主要循环n -去甲基代谢物均约96%与血浆蛋白结合。蛋白质结合与总药物浓度无关。
根据给药90分钟后健康志愿者精液中西地那非的测定,患者精液中可能出现少于0.001%的施药剂量。
代谢和排泄:西地那非主要由CYP3A4(主要途径)和CYP2C9(次要途径)肝脏微粒体同工酶清除。主要的循环代谢物来自西地那非的n -去甲基化,并进一步代谢。这种代谢物具有类似于西地那非的PDE选择性,PDE5的体外药效约为母体药物的50%。这种代谢物的血浆浓度约为西地那非的40%,因此代谢物约占西地那非药理学作用的20%。
口服或静脉给药后,西地那非作为代谢物主要在粪便中排泄(约为口服给药剂量的80%),少量在尿液中排泄(约为口服给药剂量的13%)。使用人群药代动力学方法,在正常志愿者和患者人群中发现了相似的药代动力学参数值。
特殊人群的药代动力学
老年病学健康的老年志愿者(65岁或以上)西地那非清除率较低,游离血浆浓度比健康的年轻志愿者(18-45岁)高约40%。
肾功能不全:在轻度(CLcr=50-80 mL/min)和中度(CLcr=30-49 mL/min)肾损害的志愿者中,单剂量口服伟哥(50 mg)的药代动力学没有改变。在严重(CLcr=<30 mL/min)肾损害的志愿者中,西地那非清除率降低,导致与年龄匹配且无肾损害的志愿者相比,AUC和Cmax约增加一倍。
肝功能不全在肝硬化的志愿者(Child-Pugh A和B)中,西地那非清除率降低,导致与无肝损伤的同龄志愿者相比,AUC(84%)和Cmax(47%)增加。
因此,年龄在> ~ 65岁、肝损害和严重肾损害与西地那非血浆水平升高有关。这些患者应考虑开始口服剂量为25毫克剂量和管理).
药效学
伟哥对勃起反应的影响在8个双盲、安慰剂对照交叉研究中,有器质性或精神性勃起功能障碍的患者,在服用伟哥后,通过客观测量勃起硬度和持续时间(RigiScan®)评估,性刺激可改善勃起。大多数研究评估了伟哥大约60分钟后的疗效。通过RigiScan®评估,勃起反应通常随着西地那非剂量和血浆浓度的增加而增加。在一项研究中检验了效果的时间过程,显示效果可达4小时,但与2小时相比,反应减弱。
伟哥对血压的影响健康志愿者单次口服西地那非(100 mg)可降低仰卧位血压(收缩压/舒张压平均最大降低8.4/5.5 mmHg)。给药后1-2小时血压下降最为显著,8小时时与安慰剂无差异。25mg、50mg和100mg的伟哥对血压也有类似的影响,因此,在这个剂量范围内,伟哥的影响与剂量或血浆水平无关。在同时接受硝酸盐治疗的患者中记录了更大的影响禁忌症).
图2:健康志愿者坐位收缩压较基线的平均变化。
伟哥对心脏参数的影响:单次口服剂量达100 mg的西地那非对正常男性志愿者的心电图无临床相关变化。
有关伟哥对心排血量影响的研究已有相关数据。在一项小型、开放标签、无对照的试点研究中,8名稳定缺血性心脏病患者接受了Swan-Ganz导管插入术。总剂量40 mg西地那非经四次静脉输注给药。
本次试点研究的结果如表1所示;与基线相比,这些患者的平均静息收缩压和舒张压分别降低了7%和10%。右心房压、肺动脉压、肺动脉闭塞压和心排血量静息平均值分别下降28%、28%、20%和7%。尽管在健康男性志愿者中,总剂量产生的血浆西地那非浓度大约是单次口服剂量100 mg后平均最大血浆浓度的2到5倍,但这些患者对运动的血流动力学反应仍然保持不变。
表1。稳定性缺血性心脏病患者静脉给药40 mg西地那非后的血流动力学数据
意味着±SD | 在休息的时候 |
锻炼4分钟后 |
||||||
n |
基线 |
n |
西地那非 |
n |
基线 |
n |
西地那非 |
|
PAOP(毫米汞柱) | 8 |
8.1±5.1 |
8 |
6.5±4.3 |
8 |
36.0±13.7 |
8 |
27.8±15.3 |
意思是人民行动党(毫米汞柱) | 8 |
16.7±4 |
8 |
12.1±3.9 |
8 |
39.4±12.9 |
8 |
31.7±13.2 |
意思是说唱(毫米汞柱) | 7 |
5.7±3.7 |
8 |
4.1±3.7 |
- |
- |
- |
- |
收缩压SAP(毫米汞柱) | 8 |
150.4±12.4 |
8 |
140.6±16.5 |
8 |
199.5±37.4 |
8 |
187.8±30.0 |
舒张期SAP(毫米汞柱) | 8 |
73.6±7.8 |
8 |
65.9±10 |
8 |
84.6±9.7 |
8 |
79.5±9.4 |
心输出量(L / min) | 8 |
5.6±0.9 |
8 |
5.2±1.1 |
8 |
11.5±2.4 |
8 |
10.2±3.5 |
心率(bpm) | 8 |
67±11.1 |
8 |
66.9±12 |
8 |
101.9±11.6 |
8 |
99.0±20.4 |
在一项双盲研究中,144名受运动限制的勃起功能障碍和慢性稳定型心绞痛患者,不接受慢性口服硝酸盐,在运动测试前1小时随机分为单剂量安慰剂或100 mg伟哥。在可评价队列中,主要终点是限制心绞痛的时间。西地那非组(N=70)和安慰剂组(N=70)到局限性心绞痛发作的平均时间(根据基线调整)分别为423.6秒和403.7秒。这些结果表明,伟哥对主要终点的影响在统计学上不低于安慰剂。
伟哥对视力的影响单次口服100mg和200mg时,使用法恩斯沃斯-孟塞尔100色相试验检测到短暂剂量相关的颜色辨别障碍(蓝/绿),峰值效应接近血浆水平峰值时。这一发现与PDE6的抑制一致,PDE6参与视网膜的光转导。一项视觉功能的评估显示,伟哥在最大推荐剂量的两倍时,对视力、眼压和瞳孔大小没有影响。
临床研究
在临床研究中,伟哥对勃起功能障碍(ED)男性参与性活动的能力的影响进行了评估,在许多情况下,特别是在达到和维持满足性活动所需的足够勃起的能力方面。在21项为期6个月的随机、双盲、安慰剂对照试验中,对伟哥的剂量分别为25mg、50mg和100mg进行了评估,采用了各种研究设计(固定剂量、滴定、平行、交叉)。服用伟哥的患者超过3000名,年龄在19岁到87岁之间,患有各种病因(器质性、心因性、混合)的ED,平均持续时间为5年。在所有21项研究中,与安慰剂相比,伟哥显示出统计学上显著的改善。研究表明,与安慰剂相比,性交的成功率有所提高。
大多数研究使用几种评估工具来评估伟哥的有效性。主要研究的主要措施是在4周无治疗的初试期、基线期、随访期和双盲、安慰剂对照、家庭治疗结束时进行的性功能问卷调查(国际勃起功能指数- IIEF)。来自IIEF的两个问题作为主要研究终点;对以下问题进行了分类回答:(1)获得性交所需的勃起能力和(2)插入后勃起的维持能力。在研究的最后4周,患者在最后一次就诊时回答了这两个问题。对这些问题可能的明确回答是(0)没有试图性交,(1)从不或几乎从不,(2)几次,(3)有时,(4)大部分时间,(5)几乎总是或总是。作为IIEF的一部分,还收集了关于性功能的其他方面的信息,包括勃起功能、高潮、欲望、性交满意度和整体性满意度的信息。性功能数据也记录在患者的每日日记中。此外,患者被问及一个整体疗效问题和一个可选的伴侣问卷。
图3显示了对主要终点之一(穿透后勃起的维持)的影响,这是5个固定剂量、持续时间超过一个月的剂量反应研究的汇总结果,显示了根据基线函数的反应。综合了所有剂量的结果,但评分显示,50和100毫克剂量比25毫克剂量的改善更大。对于另一个主要问题的回答模式是相似的,即达到性交所需的勃起能力。在滴定研究中,大多数患者都接受了100毫克的剂量,结果也类似。图3显示,无论功能的基线水平如何,服用伟哥的患者的后续功能优于服用安慰剂的患者。与此同时,接受治疗的患者在基线时受损较轻,治疗时功能较好。
图3。伟哥与安慰剂对
根据基线评分维持勃起。
在为期12至24周的四项随机、双盲、平行、安慰剂对照固定剂量研究(1797例患者)中,患者报告勃起改善的频率如图4所示。这些患者在基线时存在勃起功能障碍,其特征是主要IIEF问题的中位数分类得分为2分(几次)。勃起功能障碍归咎于器质性(58%;一般无特征性,但包括糖尿病和不包括脊髓损伤)、心因性(17%)或混合(24%)病因。分别服用25毫克、50毫克和100毫克伟哥的患者中,63%、74%和82%的患者报告勃起情况有所改善,而服用安慰剂的患者中只有24%的人报告勃起情况有所改善。在滴定研究中(n=644)(大多数患者最终接受100mg),结果相似。
图4。报告勃起改善的患者百分比。
研究中的患者有不同程度的ED。在这些研究中,三分之一到一半的受试者报告在4周的无治疗磨合期中至少有一次成功性交。
在许多固定剂量和滴定设计的研究中,患者每天都要写日记。在这些涉及约1600名患者的研究中,对患者日记的分析显示,伟哥对试图性交的比率没有影响(约每周2次),但与治疗相关的性功能改善有明显的效果:50-100毫克伟哥组的患者每周成功率平均为1.3,安慰剂组为0.4;同样,服用伟哥组的平均成功率(总成功除以总尝试次数)约为66%,而服用安慰剂组约为20%。
在3 - 6个月的双盲治疗或更长时间(1年)的开放标签研究中,很少有患者因任何原因退出积极治疗,包括缺乏疗效。在长期研究结束时,88%的患者报告说伟哥改善了他们的勃起。
在IIEF中,未接受ED治疗的男性在性功能测量的各个方面(再次使用5分制)的基线得分相对较低。伟哥改善了性功能的这些方面:勃起的频率、牢固度和维持力;性高潮的频率;欲望的频率和水平;交往的频率、满意度和乐趣;以及整体的关系满意度。
一项随机、双盲、灵活剂量、安慰剂对照研究仅包括因糖尿病并发症导致勃起功能障碍的患者(n=268)。与其他滴定研究一样,患者开始服用50毫克的伟哥,并允许将剂量调整到100毫克或25毫克;然而,在研究结束时,所有患者都接受了50毫克或100毫克的钙。与安慰剂相比,服用伟哥在两个主要的IIEF问题(性活动中成功插入的频率和插入后勃起的维持)上有高度统计显著的改善。在一个全球改善问题上,57%的伟哥患者报告勃起改善,而安慰剂组只有10%。日记数据显示,服用伟哥后,48%的性交尝试成功,而服用安慰剂的成功率为12%。
一项随机、双盲、安慰剂对照、交叉、弹性剂量(高达100 mg)的脊髓损伤导致勃起功能障碍患者研究(n=178)。在两个终点问题(性活动中插入成功的频率和插入后勃起的维持情况)上的评分与基线相比的变化在统计上高度显著地支持伟哥。在一个全球改善的问题上,83%的患者报告服用伟哥后勃起有所改善,而服用安慰剂的患者仅为12%。日记数据显示,服用伟哥后,59%的性交尝试成功,而服用安慰剂的成功率为13%。
在所有的试验中,伟哥改善了43%根治性前列腺切除术患者的勃起,而安慰剂组只有15%。
在两项固定剂量研究(总n=179)和两项滴定研究(总n=149)中,对精神源性病因患者对一个整体改善问题的回答的亚组分析显示,84%的伟哥患者报告勃起改善,而安慰剂组只有26%。在两个终点问题(性活动中插入成功的频率和插入后勃起的维持情况)上的评分与基线相比的变化在统计上高度显著地支持伟哥。其中两项研究(n=178)的日记数据显示,伟哥组每次性交成功率为70%,安慰剂组为29%。
一项对人群亚组的回顾显示,无论基线严重程度、病因、种族和年龄如何,疗效都是有效的。伟哥对很多ED患者都有效,包括那些有冠状动脉疾病、高血压、其他心脏疾病、周围血管疾病、糖尿病、抑郁症、冠状动脉搭桥术(CABG)、根治性前列腺切除术、经尿道前列腺切除术(TURP)和脊髓损伤史的患者,以及服用抗抑郁药/抗精神病药和抗高血压/利尿剂的患者。
安全数据库的分析显示,服用伟哥和不服用降压药的患者在副作用方面没有明显的差异。该分析是回顾性进行的,并没有检测任何预先指定的不良反应差异。
指示和使用
伟哥用于治疗勃起功能障碍。
禁忌症
与它对一氧化氮/cGMP途径的已知作用一致(见临床药理学),伟哥被证明增强硝酸盐的降压作用,因此,对于定期和/或间歇性使用任何形式的有机硝酸盐的患者,伟哥的使用是禁忌的。
在患者服用伟哥后,如果有必要,硝酸盐何时可以安全使用尚不清楚。根据给健康正常志愿者单次100 mg口服剂量的药代动力学特征,剂量后24小时西地那非血浆水平约为2 ng/mL(相比之下,峰值血浆水平约为440 ng/mL)(见临床药理学: Pharmacokinetics and Metabolism)。在以下患者中:年龄为>65岁、肝损害(如肝硬化)、严重肾损害(如肌酐清除<30毫升/分钟)以及同时使用强效细胞色素P450 3A4抑制剂(红霉素),剂量后24小时血浆西地那非水平比健康志愿者高3至8倍。虽然24小时后西地那非的血浆水平远低于峰值浓度,但目前尚不清楚硝酸盐是否能在这个时间点安全联合使用。
伟哥在已知对片剂的任何成分过敏的患者中是禁忌症。
警告
既往有心血管疾病的患者,性活动有潜在的心脏风险。因此,治疗勃起功能障碍的药物,包括伟哥,不应该普遍用于那些因潜在心血管状况而不适合性行为的男性。
伟哥具有全身血管舒张的特性,可导致健康志愿者仰卧血压的短暂降低(平均最大降低8.4/5.5 mmHg)临床药理学:药效学)。虽然这通常被认为对大多数患者影响不大,但在开伟哥处方之前,医生应该仔细考虑他们的潜在心血管疾病患者是否会受到这种血管舒张作用的不利影响,特别是在与性活动结合的情况下。
患有以下基础疾病的患者可能对包括伟哥在内的血管扩张剂的作用特别敏感——那些左心beplay手机app下载室流出道梗阻(如主动脉狭窄,特发性肥厚性主动脉下狭窄)和血压自主控制严重受损的患者。
在以下组中,没有关于伟哥安全性或有效性的对照临床数据;如有医嘱,应谨慎使用。
- 在过去6个月内曾发生心肌梗死、中风或危及生命的心律失常的患者;
- 静息性低血压患者(血压170/110);
- 心力衰竭或冠状动脉疾病导致不稳定型心绞痛的患者;
- 色素性视网膜炎患者(少数患者有视网膜磷酸二酯酶遗传疾病)。
自从市场批准伟哥以来,勃起时间延长超过4小时和阴茎勃起(疼痛的勃起持续时间超过6小时)的报道很少。如果勃起持续时间超过4小时,患者应立即寻求医疗援助。如果阴茎勃起不立即治疗,阴茎组织损伤和永久丧失效力可能会导致。
同时给予蛋白酶抑制剂利托那韦大大增加了西地那非的血清浓度(AUC增加11倍)。如果伟哥被开给服用利托那韦的患者,应谨慎使用。来自接触全身高水平西地那非的受试者的数据有限。视觉障碍在较高水平的西地那非暴露中更为常见。据报道,一些健康志愿者暴露于高剂量西地那非(200-800毫克),血压降低、晕厥和勃起时间延长。为了减少服用利托那韦的患者发生不良事件的机会,建议减少西地那非的剂量(见药物相互作用、不良反应和剂量和给药)。
预防措施
一般
勃起功能障碍的评估应包括确定潜在的潜在原因,并在完整的医学评估后确定适当的治疗方法。
在开伟哥处方之前,重要的是要注意以下几点:
服用多种抗高血压药物的患者被纳入了伟哥的关键临床试验。在一项单独的药物相互作用研究中,当氨氯地平(5 mg或10 mg)和伟哥(100 mg)同时口服给高血压患者时,收缩压降低了8 mmHg,舒张压降低了7 mmHg(见药物相互作用)。
当-受体阻滞剂多沙唑嗪(4mg)和伟哥(25mg)同时给予良性前列腺增生(BPH)患者时,观察到平均收缩压7mmhg和舒张压7mmhg的额外降低。当同时给予高剂量的伟哥和多沙唑嗪(4mg)时,很少有患者在给药后1 - 4小时内出现症状性体位性低血压的报道。对正在接受α受体阻滞剂治疗的患者同时服用伟哥可能导致部分患者出现症状性低血压。因此,伟哥剂量超过25毫克不应该在服用α -受体阻滞剂4小时内服用
伟哥在出血障碍患者和活动性消化性溃疡患者中的安全性尚不清楚。
伟哥应慎用在阴茎解剖变形(如成角、海绵体纤维化或佩罗尼氏病)的患者,或有可能使其易发生阴茎勃起的情况(如镰状细胞性贫血、多发性骨髓瘤或白血病)的患者。beplay手机app下载
伟哥与其他治疗勃起功能障碍的药物联合使用的安全性和有效性尚未得到研究。因此,不建议使用这种组合。
在人类中,当单独服用或与阿司匹林一起服用时,伟哥对出血时间没有影响。体外人类血小板研究表明,西地那非增强硝普钠(一氧化氮供体)的抗聚集作用。肝素和伟哥联合使用对麻醉兔的出血时间有加性影响,但这种相互作用尚未在人类中进行研究。
信息对病人
医生应与患者讨论定期和/或间歇性使用有机硝酸盐的伟哥禁忌症。
医生应与患者讨论既往有心血管危险因素的患者发生性行为的潜在心脏风险。在开始性活动时出现症状(如心绞痛、头晕、恶心)的患者应被建议避免进一步的性活动,并应与他们的医生讨论这一事件。
医生应建议患者停止使用所有PDE5抑制剂,包括伟哥,并在发生一只或两只眼睛视力突然丧失时寻求医疗照顾。这样的事件可能是非动脉性前缺血性视神经病变(NAION)的迹象,这是一种包括永久性视力丧失在内的视力下降的原因,在上市后与所有PDE5抑制剂的使用有时间相关性的报道很少。不可能确定这些事件是否与使用PDE5抑制剂或其他因素直接相关。医生还应与患者讨论已经在一只眼睛发生过NAION的个体发生NAION的风险增加,包括使用血管扩张剂(如PDE5抑制剂)是否会对这类个体产生不利影响上市后经验/特殊的感觉)。
医生应该警告患者,自从市场批准伟哥以来,勃起时间延长超过4小时和阴茎勃起(疼痛的勃起持续时间超过6小时)的报道很少。如果勃起持续时间超过4小时,患者应立即寻求医疗援助。如果勃起不立即治疗,阴茎组织损伤和永久丧失效力可能会导致。
医生应建议患者,同时服用伟哥剂量超过25毫克和α受体阻滞剂可能导致一些患者的症状性低血压。因此,伟哥剂量超过25毫克不应该在服用α -受体阻滞剂后的4小时内服用。
使用伟哥并不能预防性传播疾病。可考虑就预防性传播疾病,包括人体免疫机能丧失病毒(艾滋病毒)的必要保护措施向病人提供咨询。
药物的相互作用
其他药物对伟哥的影响
体外研究:西地那非的代谢主要由细胞色素P450 (CYP)异构体3A4(主要途径)和2C9(次要途径)介导。因此,这些同工酶的抑制剂可能会减少西地那非的清除。
体内研究:西咪替丁(800 mg),一种非特异性CYP抑制剂,使健康志愿者在与伟哥(50 mg)联合使用时,血浆西地那非浓度增加56%。
当单剂量100毫克的伟哥与红霉素(一种特定的CYP3A4抑制剂)在稳态(500毫克bid 5天)同时使用时,西地那非全身暴露(AUC)增加了182%。此外,在一项对健康男性志愿者进行的研究中,HIV蛋白酶抑制剂saquinavir(也是一种CYP3A4抑制剂)与伟哥(100 mg单剂量)在稳态(1200 mg tid)联合给药导致西地那非Cmax增加140%,西地那非AUC增加210%。伟哥对沙奎那韦的药代动力学无影响。更强的CYP3A4抑制剂,如酮康唑或伊曲康唑,预期会有更大的效果,临床试验中来自患者的人群数据确实表明,当西地那非与CYP3A4抑制剂(如酮康唑、红霉素或西咪替丁)联合使用时,西地那非的清除率降低(见剂量和管理).
在另一项针对健康男性志愿者的研究中,与HIV蛋白酶抑制剂利托那韦(一种强效P450抑制剂)在稳态(500 mg bid)下与伟哥(100 mg单次剂量)联合使用导致西地那非Cmax增加300%(4倍),西地那非血浆AUC增加1000%(11倍)。24小时时,西地那非的血浆水平仍约为200 ng/mL,而单独给药时约为5 ng/mL。这与利托那韦在广泛的P450底物上的显著效果一致。伟哥对利托那韦的药代动力学无影响剂量和管理).
虽然其他蛋白酶抑制剂与西地那非之间的相互作用尚未被研究,但它们的同时使用有望增加西地那非的水平。
可以预期的是,同时给药CYP3A4诱导剂,如利福平,将降低西地那非的血浆水平。
单剂量的抗酸剂(氢氧化镁/氢氧化铝)不影响伟哥的生物利用度。
来自临床试验患者的药代动力学数据显示,CYP2C9抑制剂(如tolbutamide、华法林)、CYP2D6抑制剂(如选择性血清素再摄取抑制剂、三环抗抑郁药)、噻嗪及相关利尿剂、ACE抑制剂和钙通道阻滞剂对西地那非的药代动力学没有影响。活性代谢物n -去甲基西地那非的AUC通过环和保钾利尿剂提高62%,非特异性受体阻滞剂提高102%。这些对代谢物的影响预计不会产生临床后果。
伟哥对其他药物的影响
体外研究:西地那非是细胞色素P450亚型1A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4 (IC50 >150 mM)的弱抑制剂。鉴于推荐剂量后西地那非血浆峰值浓度约为1 mM,伟哥不太可能改变这些同工酶底物的清除。
体内研究:当伟哥100mg口服与氨氯地平5mg或10mg口服同时给予高血压患者时,平均额外降低收缩压为8mmhg,舒张压为7mmhg。
与tolbutamide (250 mg)或华法林(40 mg)没有明显的相互作用,这两者都是由CYP2C9代谢。
伟哥(50mg)没有强化阿司匹林(150mg)引起的出血时间增加。
伟哥(50mg)对平均血液酒精最高水平为0.08%的健康志愿者没有增强酒精的降压作用。
在一项针对健康男性志愿者的研究中,西地那非(100 mg)不影响HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦和利托那韦的稳态药代动力学,这两种药物都是CYP3A4底物。
致癌性,诱变性,生育能力的损害
在给予大鼠24个月的剂量下,未结合的西地那非及其主要代谢物的总全身药物暴露量(AUCs)分别为29倍和42倍,对雄性大鼠和雌性大鼠,观察到的人类最大推荐剂量(MRHD)为100 mg。在最大耐受剂量(MTD)为10 mg/kg/天的情况下,给予小鼠18-21个月的西地那非是不致癌的,大约是MRHD的0.6倍(以mg/m2为基础)。
西地那非体外细菌和中国仓鼠卵巢细胞试验检测突变性,体外人淋巴细胞和体内小鼠微核试验检测致裂性均为阴性。
雌性大鼠给予60 mg/kg/天的西地那非,连续36天,雄性大鼠给予102天,其生育能力没有损害,该剂量产生的AUC值超过人类雄性AUC的25倍。
在健康志愿者中,单次口服100毫克伟哥对精子活力和形态没有影响。
怀孕,哺乳期母亲和儿科使用
伟哥不适用于新生儿、儿童或妇女。
孕期B类.在大鼠和家兔的器官发生过程中,未观察到致畸性、胚胎毒性或胎毒性的证据。在50公斤的受试者中,这些剂量分别代表每毫克/平方米的MRHD的20倍和40倍。在大鼠产前和产后发育研究中,未观察到不良反应剂量为30 mg/kg/天,持续36天。在未怀孕大鼠中,该剂量下的AUC约为人类AUC的20倍。关于西地那非在孕妇中的应用,目前还没有充分的、对照良好的研究。
老年使用:健康的老年志愿者(65岁或以上)对西地那非的清除率降低临床药理学:特殊人群的药代动力学)。由于较高的血浆水平可能增加疗效和不良事件的发生率,起始剂量应考虑为25mg(见剂量和管理).
不良反应
售前经验:
在全世界的临床试验中,伟哥被用于超过3700名患者(年龄19-87岁)。超过550名患者接受了超过一年的治疗。
在安慰剂对照的临床研究中,伟哥因不良事件导致的停药率(2.5%)与安慰剂(2.3%)无显著差异。不良事件一般是短暂的,性质轻至中度。
在所有设计的试验中,服用伟哥的患者报告的不良事件大体相似。在固定剂量的研究中,一些不良事件的发生率随着剂量的增加而增加。弹性剂量研究中不良事件的性质与固定剂量研究相似,弹性剂量研究更紧密地反映了推荐给药方案。
当在弹性剂量、安慰剂对照临床试验中按照推荐(按需)服用伟哥时,报告了以下不良事件:
表2。在PRN弹性剂量ii / iii期研究中,服用伟哥的患者中有2%报告了不良事件,服用伟哥的发生率高于服用安慰剂的患者
不良事件 | 报告事件的患者百分比 |
|
伟哥 |
安慰剂 |
|
N = 734 |
N = 725 |
|
头疼 | 16% |
4% |
冲洗 | 10% |
1% |
消化不良 | 7% |
2% |
鼻塞 | 4% |
2% |
尿路感染* | 3% |
2% |
视觉异常 | 3% |
0% |
腹泻 | 3% |
1% |
头晕 | 2% |
1% |
皮疹 | 2% |
1% |
*视力异常:轻度和短暂的,主要是视觉上的色彩,但也增加对光的敏感性或视力模糊。在这些研究中,只有1例患者因视力异常而停用。
其他不良反应发生率为2%,但安慰剂组同样常见:呼吸道感染、背部疼痛、流感综合征和关节痛。
在固定剂量的研究中,100mg比低剂量更常见消化不良(17%)和视力异常(11%)。在剂量超过建议剂量范围时,不良事件与上述详细情况类似,但通常报告的次数更多。
在对照临床试验中,不到2%的患者发生了以下事件;与伟哥的因果关系还不确定。报告的事件包括那些似乎与吸毒有关的事件;省略的是小事件和报告太不精确而没有意义:
身体作为一个整体:面部水肿、光敏反应、休克、乏力、疼痛、寒战、意外摔倒、腹痛、过敏反应、胸痛、意外受伤。
心血管:心绞痛、房室传导阻滞、偏头痛、晕厥、心动过速、心悸、低血压、体位性低血压、心肌缺血、脑血栓、心脏骤停、心力衰竭、心电图异常、心肌病。
消化:呕吐、舌炎、结肠炎、吞咽困难、胃炎、肠胃炎、食管炎、口炎、口干、肝功能检查异常、直肠出血、牙龈炎。
贫血性和淋巴:贫血和白细胞减少。
代谢和营养:口渴、水肿、痛风、不稳定型糖尿病、高血糖、外周水肿、高尿酸血症、低血糖反应、高钠血症。
肌肉骨骼:关节炎、关节病、肌痛、肌腱断裂、腱鞘炎、骨痛、肌无力、滑膜炎。
紧张:共济失调、高张力、神经痛、神经病变、感觉异常、震颤、眩晕、抑郁、失眠、嗜睡、异梦、反射减弱、感觉亢奋。
呼吸:哮喘、呼吸困难、喉炎、咽炎、鼻窦炎、支气管炎、痰增多、咳嗽增多。
皮肤及附件:荨麻疹、单纯疱疹、瘙痒、出汗、皮肤溃疡、接触性皮炎、剥脱性皮炎。
特殊的感觉:瞳孔肿、结膜炎、畏光、耳鸣、眼痛、耳聋、耳痛、眼出血、白内障、干眼症。
泌尿生殖:膀胱炎、夜尿、尿频、胸大、尿失禁、射精异常、生殖器水肿、性高潮障碍。
上市后经验:
心血管和脑血管
严重的心、脑血管和血管事件,包括心肌梗死、心源性猝死、室性心律失常、脑血管出血、短暂性脑缺血发作、高血压、蛛网膜下腔出血和脑出血以及肺出血,在上市后已被报道与使用伟哥的时间相关。这些患者中的大多数,但不是所有,都有既往的心血管危险因素。据报道,许多这些事件发生在性行为期间或之后不久,少数报道发生在使用伟哥后不久,但没有性行为。据报道,还有一些是在服用伟哥和性行为后数小时到数天发生的。不可能确定这些事件是否与伟哥、性活动、患者潜在的心血管疾病、这些因素的组合或其他因素直接相关警告了解更多重要的心血管信息)。
其他活动
其他在上市后观察到的与伟哥有时间相关性的事件未列在上述上市前不良反应部分,包括:
紧张癫痫和焦虑。
泌尿生殖勃起时间延长,阴茎勃起警告)和血尿。
特殊的感觉:复视、暂时性视力丧失/视力下降、眼部发红或充血、眼部灼烧、眼部肿胀/眼压、眼压升高、视网膜血管疾病或出血、玻璃体脱离/牵拉、顺斑水肿和鼻出血。
非动脉性前缺血性视神经病变(NAION)是包括永久性视力丧失在内的视力下降的一个原因,在上市后很少报道与使用磷酸二酯酶5 (PDE5)抑制剂(包括伟哥)的时间相关性。大多数,但不是所有,这些患者有潜在的解剖或血管危险因素发展为NAION,包括但不一定限于:低杯椎间盘比(“拥挤的椎间盘”年龄超过50岁,糖尿病,高血压,冠状动脉疾病,高脂血症和吸烟。不可能确定这些事件是否与PDE5抑制剂的使用直接相关,与患者潜在的血管危险因素或解剖缺陷直接相关,与这些因素的组合相关,或与其他因素(见预防措施/病人的信息)。
过剂量
在对健康志愿者的研究中,单次服用800毫克的剂量,不良事件与低剂量相似,但发生率增加。
在过量的情况下,应根据需要采取标准的支持措施。肾透析不会加速清除,因为西地那非与血浆蛋白高度结合,而且不会在尿液中被清除。
剂量和管理
对于大多数患者,推荐剂量是50毫克,根据需要,大约在性活动前1小时服用。然而,伟哥可以在性行为前4小时到0.5小时服用。根据疗效和耐受性,剂量可以增加到最大推荐剂量100mg或减少到25mg。建议的最大给药频率是每天一次。
以下因素与西地那非血浆水平升高有关:年龄为>65岁(AUC增加40%),肝损害(如肝硬化,80%),严重肾损害(肌酐清除率<30 mL/min, 100%),以及同时使用强效细胞色素P450 3A4抑制剂[酮康唑,伊曲康唑,红霉素(182%),沙奎那韦(210%)]。由于较高的血浆水平可能会增加疗效和不良事件的发生率,应考虑在这些患者中起始剂量为25mg。
在一项针对健康、非hiv感染志愿者的研究中,利托那韦大大提高了西地那非的全身水平(AUC增加11倍,见药物相互作用)。根据这些药代动力学数据,建议在48小时内服用伟哥不要超过最大单剂量25毫克。
伟哥被证明可以增强硝酸盐的降压作用,因此,在使用一氧化氮供体或任何形式的硝酸盐的患者中使用伟哥是禁忌的。
同时服用伟哥剂量超过25毫克和α受体阻滞剂可能会导致一些患者的症状性低血压。剂量为50mg或100mg的伟哥在α受体阻滞剂给药后4小时内不应服用。25毫克剂量的伟哥可以在任何时候服用。
如何提供
伟哥(柠檬酸西地那非)以蓝色薄膜包衣圆形菱形片剂提供,片剂含柠檬酸西地那非,相当于西地那非的名义指示量如下:
25毫克 | 50毫克 | 100毫克 | |
正面 | VGR25 | VGR50 | VGR100 |
反向 | 辉瑞 | 辉瑞 | 辉瑞 |
一瓶30 | ndc - 0069 - 4200 - 30 | ndc - 0069 - 4210 - 30 | ndc - 0069 - 4220 - 30 |
一瓶100 | N/A | ndc - 0069 - 4210 - 66 | ndc - 0069 - 4220 - 66 |
建议存储:储存在25°C(77°F);允许远足在15-30°C(59-86°F)[见USP控制室温]。
Rx只
©2005年辉瑞公司
21分发由实验室-0221-4.0修订2005年7月辉瑞公司辉瑞实验室分部,纽约州,纽约州10017
APA的参考
(2008年12月8日)。伟哥,HealthyPlace。于2022年9月15日从//www.5wetown.com/sex/treatment/viagra检索到