奏鸣曲:治疗失眠(完整处方信息)
品牌名称:奏鸣曲
通用名称:Zaleplon
内容:
描述
临床药理学
适应症和用法
禁忌症
警告
预防措施
不良反应
药物滥用和依赖
过剂量
剂量和管理
如何提供
奏鸣曲患者信息表(简明英语)
描述
扎勒普隆是一种来自吡唑嘧啶类的非苯二氮卓催眠药。zaleplon的化学名称为N-[3-(3-氰吡唑啉[1,5-a]嘧啶-7-基)苯基]-N-乙基乙酰胺。它的实验式是C17H15N5O，分子量为305.34。结构公式如下所示。
扎列普隆是一种白色或灰白色粉末，几乎不溶于水，只少许溶于醇或丙二醇。它在辛醇/水中的分配系数在pH范围为1到7时是恒定的(log PC = 1.23)。
奏鸣曲®胶囊含有扎来普隆作为有效成分。非活性成分包括微晶纤维素、预糊化淀粉、二氧化硅、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、乳糖、明胶、二氧化钛、D&C黄#10、FD&C蓝#1、FD&C绿#3和FD&C黄#5。
临床药理学
药效学及作用机制
虽然索纳塔(zaleplon)是一种催眠剂，其化学结构与苯二氮卓类、巴比妥类或其他已知催眠性质的药物无关，但它与γ -氨基丁酸-苯二氮卓(GABA-BZ)受体复合物相互作用。GABA-BZ受体氯通道大分子复合物的亚单位调控被推测是苯二氮卓类药物的一些药理特性的原因，包括镇静、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用的动物模型。
其他非临床研究也表明，扎来普隆选择性地与位于GABAA/氯离子通道受体复合物α亚基上的脑-1受体结合，并增强t-丁基-双环磷硫酸酯(TBPS)结合。关于扎来普隆与重组GABAA受体结合的研究(α1β1γ2 [omega-1]和α2β1γ2 [omega-2])表明，扎来普隆与这些受体的亲和力较低，优先与omega-1受体结合。
药物动力学
扎来普隆的药代动力学已在500多名健康受试者(青年和老年人)、哺乳母亲和肝病或肾病患者中进行了研究。在健康受试者中，单次给药60毫克，每天给药15毫克和30毫克，连续10天，检测药代动力学特征。Zaleplon快速吸收，达到峰值浓度时间为t马克斯)，约1小时，末期消除半衰期(t1／2)约1小时。扎来普隆每天给药一次不会积累，其药代动力学在治疗范围内与剂量成正比。
吸收
口服后，扎来普隆可迅速几乎完全吸收。口服给药后约1小时内可达到血药浓度峰值。尽管扎来普隆被很好地吸收，但它的绝对生物利用度约为30%，因为它经历了显著的系统前代谢。
分布
扎来普隆是一种亲脂性化合物，静脉注射(IV)后其体积分布约为1.4 L/kg，表明其大量分布在血管外组织中。体外血浆蛋白结合约为60%±15%，在10 ng/mL至1000 ng/mL范围内与扎来普隆浓度无关。这表明，扎来普隆的配置对蛋白质结合的改变不敏感。扎来普隆的血血浆比约为1，说明扎来普隆均匀分布于血液中，没有广泛分布于红细胞中。
新陈代谢
口服后，扎来普隆被广泛代谢，只有不到1%的剂量以不变的尿液排出体外。扎来普隆主要由醛氧化酶代谢形成5-氧-扎来普隆。Zaleplon通过细胞色素P450 (CYP) 3A4进行较低程度的代谢，形成desethylzaleplon, desethylzaleplon可能通过醛氧化酶快速转化为5-oxo-desethylzaleplon。这些氧化代谢物然后转化为葡萄糖醛酸苷并在尿液中消除。扎来普隆的所有代谢物在药理学上都是不活跃的。
消除
口服或静脉给药后，扎来普隆迅速消除，平均t1/2约1小时。口服剂量扎来普隆血浆清除率约为3 L/h/kg，静脉剂量扎来普隆血浆清除率约为1 L/h/kg。假设肝脏血流量正常，扎来普隆的肾脏清除率可忽略不计，则估计扎来普隆的肝脏提取比约为0.7，说明扎来普隆具有较高的首通代谢。
在给予放射性剂量的扎来普隆后，70%的给药剂量在48小时内在尿液中恢复(71%在6天内恢复)，几乎都是扎来普隆代谢物及其葡萄糖醛酸苷。另外有17%在6天内从粪便中回收，大部分为5-oxo-zaleplon。
食物的影响
在健康的成年人中，高脂肪/高脂肪的膳食与禁食状态相比延长了扎来普隆的吸收，延缓了t马克斯约2小时，减少C马克斯大约35%。Zaleplon AUC和消除半衰期未受显著影响。这些结果表明，Sonata对睡眠的影响可能会减少，如果它与高脂肪/油腻的一餐或立即吃。
特殊人群
年龄:索纳塔(zaleplon)的药代动力学已在三项研究中被调查，年龄在65 - 85岁的老年男性和女性。Sonata在老年受试者(包括75岁以上的受试者)的药代动力学与年轻健康受试者没有显著差异。
性别:索纳塔的药代动力学在男性和女性中无显著差异。
种族:扎来普隆的药代动力学已在日本人作为亚洲人口的代表进行了研究。这一组是C马克斯AUC分别提高37%和64%。这一发现可能归因于体重的差异，或者可能代表了饮食、环境或其他因素导致的酶活性的差异。种族对其他民族的药代动力学特征的影响还没有很好地表征。
肝脏损伤:扎来普隆主要由肝脏代谢，并经历显著的系统前代谢。因此，在代偿性和失代偿性肝硬化患者中，扎来普隆的口腔清除率分别降低了70%和87%，导致平均C显著升高马克斯AUC(代偿和失代偿患者分别高达4倍和7倍)，与健康受试者相比。因此，对于轻度至中度肝损伤的患者，应减少索纳塔的剂量剂量和管理)．索纳塔不建议用于严重肝损伤的患者。
肾脏损害:由于未改变的扎来普隆的肾脏排泄量占给药剂量的1%以下，因此在肾功能不全的患者中，扎来普隆的药代动力学没有改变。轻度至中度肾功能损害患者无需调整剂量。Sonata在严重肾功能损害患者中的应用还没有得到充分的研究。
药物之间相互作用
由于zaleplon主要由醛氧化酶代谢，较少程度上由CYP3A4代谢，这些酶的抑制剂可能会降低zaleplon的清除率，而这些酶的诱导剂可能会增加其清除率。扎来普隆已被证明对华法林(包括R型和S型)、丙咪嗪、乙醇、布洛芬、苯海拉明、硫立嗪和地高辛的动力学影响最小。然而，扎来普隆对其他药物代谢相关酶的抑制作用尚未被研究。(参见下面的药物相互作用预防措施)。
临床试验
对照试验支持有效性
Sonata(典型的服用剂量为5毫克、10毫克或20毫克)已经在12项安慰剂和活性药物对照试验中对慢性失眠患者(n = 3435)进行了研究。其中3项试验为老年患者(n = 1019)。在短暂性失眠中也有研究(n = 264)。由于其半衰期很短，研究集中于减少睡眠潜伏期，较少注意睡眠持续时间和醒来次数，这与安慰剂没有一致的差异。研究还进行了时间进程的影响记忆和精神运动功能，并检查戒断现象。
瞬态失眠
在一项双盲平行组试验中，在睡眠实验室中经历短暂失眠的正常成年人在第一个晚上被评估为两种剂量的索纳塔(5毫克和10毫克)与安慰剂的效果。索纳塔10mg，而不是5mg，在减少持续睡眠潜伏期(LPS)方面优于安慰剂，LPS是一种多面睡眠描图测量睡眠开始时间的方法。
慢性失眠
费用的患者:
对患有慢性失眠症的门诊成年患者进行了三项双盲、平行组的门诊研究，其中一项为期2周，另一项为期4周，比较了Sonata在5 mg(在两项研究中)、10 mg和20 mg剂量与安慰剂对主观睡眠开始时间(TSO)的影响。索纳塔10mg和20mg在TSO治疗中始终优于安慰剂，通常在三个研究的整个过程中都是如此。虽然两种剂量都有效，但20毫克剂量的效果更大，更一致。5毫克剂量的持续有效低于10毫克和20毫克剂量。在这些研究中，Sonata 10mg和20mg的睡眠延迟时间比安慰剂少10-20分钟(15%-30%)。
成人慢性失眠症门诊患者在六项双盲平行组睡眠实验室研究中被评估，持续时间从一个晚上到35个晚上不等。总的来说，这些研究表明Sonata 10mg和20mg在治疗前两晚减少LPS方面优于安慰剂。在随后的5、14、28晚的研究中，观察到所有治疗组(包括安慰剂组)的LPS较基线水平下降，因此，Sonata和安慰剂之间的显著差异在2晚后未出现。在一项为期35天的研究中，Sonata 10mg在第29夜和30夜的主要疗效终点显著比安慰剂更有效地减少LPS。
老年患者:
对患有慢性失眠症的门诊老年患者进行了两项为期2周的双盲平行组门诊研究，比较了索纳塔5mg和10mg与安慰剂对主观测量睡眠开始时间(TSO)的影响。两种剂量的索纳塔在TSO上都优于安慰剂，通常在两项研究的整个过程中，效果大小与在年轻人中看到的大致相似。10毫克剂量在减少TSO方面有更大的效果。
慢性失眠症的老年门诊患者也在2夜睡眠实验室研究中进行评估，涉及剂量为5毫克和10毫克。5毫克和10毫克剂量的索纳塔在减少持续睡眠潜伏期(LPS)方面都优于安慰剂。
通常在这些研究中，与基线相比，所有治疗组(包括安慰剂组)的睡眠时间都略有增加，因此，没有证明与安慰剂组在睡眠时间上有显著差异。
有关镇静/催眠药物安全性问题的研究
记忆障碍
对正常受试者暴露于单一固定剂量的Sonata (10 mg或20 mg)，并在给药后固定时间(如1、2、3、4、5、8和10小时)对短期记忆进行结构化评估的研究通常显示，在1小时，即两种剂量的扎来普隆暴露的峰值时间，短期记忆预期受损，且在20 mg后效果有更大的趋势。与扎来普隆的快速清除一致的是，在一项研究中，在给药后2小时就不再出现记忆损伤，而在3-4小时后没有任何研究出现记忆损伤。然而，在大型上市前临床试验中，不良事件的自发报告显示，Sonata和安慰剂在次日遗忘的风险上存在差异(3% vs 1%)，并且该事件存在明显的剂量依赖性(见)不良反应)．
镇静/精神运动的影响
正常受试者在给药后固定时间(如1、2、3、4、5、8和10小时)暴露于单一固定剂量的索纳塔(zaleplon) (10 mg或20 mg)，并对镇静和精神运动功能(如反应时间和警示性的主观评分)进行了有组织的评估，研究结果通常显示，在两种剂量的zaleplon暴露高峰时间1小时，预期镇静和精神运动功能受损。与扎来普隆的快速清除一致，有一项研究在给药后2小时就不再出现精神运动功能损伤，没有一项研究在给药3-4小时后出现精神运动功能损伤。在大型上市前临床试验中，不良事件的自发报告并不表明Sonata和安慰剂在第二天嗜睡的风险上有差异不良反应)．
脱瘾性焦虑和失眠
夜间长期使用催眠药，可产生药效学耐受性或对催眠药某些作用的适应。如果药物具有较短的消除半衰期，则可能在每晚使用之间的某个时间点出现药物或其活性代谢物(即与受体位点有关)的相对不足。这一系列事件被认为是导致两项临床结果的原因，据报道，这两项临床结果是在连续几周使用其他快速消除的催眠药物后出现的:在夜间最后四分之一的时间里清醒度增加，以及白天焦虑的迹象增加。
扎列普隆半衰期短，无活性代谢物。在一项35夜睡眠实验室研究的主要疗效终点(29夜和30夜)，多面睡眠记录仪记录显示，Sonata组在夜间最后四分之一的清醒时间并不显著长于安慰剂组。在Sonata的临床试验中，没有观察到白天焦虑的迹象增加。在两项睡眠实验室研究中，研究人员分别服用14和28次Sonata(一项研究服用5mg和10mg，另一项研究服用10mg和20mg)，并对白天的焦虑进行了结构化评估，结果显示，白天的焦虑没有增加。同样，在一项关于白天自发报告焦虑的合并分析(所有平行组，安慰剂对照研究)中，没有观察到Sonata和安慰剂之间的差异。
反跳性失眠，定义为与停止治疗后的基线相比，睡眠参数(潜伏期、总睡眠时间和醒来次数)的剂量依赖性暂时恶化，使用短效和中效催眠药物观察。在三项睡眠实验室研究(14、28和35晚)和五项门诊研究(14和28晚)中，研究人员在停用Sonata后的第1和第2晚检查了与基线相关的反弹性失眠。总的来说，数据表明反弹性失眠可能与剂量有关。服用20mg后，在停止使用Sonata治疗的第一个晚上，出现了反弹性失眠的客观(多导睡眠描记图)和主观(日记)证据。在5毫克和10毫克的情况下，没有客观和最小的主观证据表明，在索纳塔治疗中断后的第一个晚上反弹失眠。在所有剂量下，反弹效应似乎在停药后的第二天晚上消失。在35个晚上的研究中，与安慰剂组相比，服用10毫克和20毫克的组在休息的第一个晚上的睡眠质量都有所恶化，但与基线相比没有变化。这种中止紧急效应是温和的，具有慢性失眠症状复发的特点，并在终止扎来普隆后的第二晚似乎消失了。
其他Withdrawal-Emergent现象
其他戒断现象的潜在可能性也在14- 28天的研究中进行了评估，包括睡眠实验室研究和门诊研究，以及6- 12个月的开放标签研究。在其中的几项研究中使用了苯二氮卓戒断症状问卷，包括在基线时以及停药后的第1天和第2天。停药在操作上定义为停药后出现3种或3种以上新症状。索纳塔在5mg、10mg或20mg剂量下与安慰剂没有区别，索纳塔在自发报告的撤药紧急不良事件上也与安慰剂没有区别。没有戒断性谵妄，戒断相关的幻觉，或任何其他严重的镇静/催眠戒断的表现。
适应症和用法
索纳塔适用于短期治疗失眠。在对照临床研究中，索纳塔已被证明可以减少睡眠时间长达30天临床药理学)．没有证据表明它会增加总睡眠时间或减少醒来的次数。
支持疗效的临床试验从一个晚上到持续5周不等。在治疗结束时对睡眠潜伏期进行最后的正式评估。
禁忌症
对扎来普隆或制剂中的任何辅料过敏(另见预防措施)．
警告
由于睡眠障碍可能是身体和/或精神障碍的表现，因此只有在对患者进行仔细评估后才应开始对失眠进行对症治疗。失眠在治疗7 - 10天后仍未缓解，可能表明存在需要评估的主要精神疾病和/或医学疾病。失眠的恶化或出现新的思维或行为异常可能是一种未被承认的精神或身体障碍的后果。这些发现出现在使用镇静/催眠药物的治疗过程中，包括索纳塔。由于索纳塔的一些重要不利影响似乎与剂量有关，因此使用尽可能低的有效剂量是很重要的，特别是对老年人(见剂量和管理)．
各种异常的思维和行为变化已被报道与使用镇静/催眠药物有关。其中一些变化的特征可能是抑制能力下降(例如，攻击性和外向似乎不符合性格)，类似于酒精和其他中枢神经抑制剂产生的效果。其他报告的行为变化包括奇怪的行为、激动、幻觉和人格解体。健忘症和其他神经精神症状可能不可预测地发生。在以抑郁为主的患者中，有报道称使用镇静剂/催眠药会导致抑郁加重，包括自杀念头。
很难确定上面列出的异常行为的一个特定实例是药物诱发的，自发的，还是潜在的精神或身体障碍的结果。尽管如此，任何新的行为迹象或症状的出现都需要仔细和立即的评估。
在快速剂量减少或突然停用镇静/催眠药物后，已有报告显示与停用其他中枢神经系统抑制剂相关的症状和体征(见药物滥用和依赖)．
和其他催眠药一样，索纳塔也有抑制中枢神经系统的作用。由于Sonata起效快，因此只能在患者睡前或入睡后立即服用。接受索纳塔治疗的患者在服用该药后应被告诫不要从事需要完全精神警惕性或运动协调能力的危险职业(如操作机器或驾驶机动车)，包括可能在服用索纳塔的第二天发生的此类活动的性能的潜在损害。索纳塔和其他催眠药物与其他精神药物、抗惊厥药、抗组胺药、麻醉镇痛药、麻醉药、乙醇和其他本身产生中枢神经抑制的药物共服时，可能产生附加的中枢神经抑制作用。奏鸣曲不应与酒精一起服用。当索纳塔与其他cns抑制剂合用时，由于其潜在的加性作用，可能需要调整剂量。
预防措施
一般
给药时间
奏鸣曲应在就寝前或就寝后出现入睡困难时立即服用。与所有的镇静/催眠药物一样，在仍然站立和活动时服用索纳塔可能会导致短期记忆障碍、幻觉、协调能力受损、头晕和头昏。
用于老年和/或身体虚弱的病人
在老年和/或虚弱患者的治疗中，反复接触镇静/催眠药物后的运动和/或认知能力受损或异常敏感是一个值得关注的问题。建议老年患者服用剂量为5毫克，以减少副作用的可能性剂量和管理)．应密切监测老年和/或虚弱患者。
用于伴随疾病的患者
临床经验与索纳塔患者伴随全身疾病是有限的。对于有可能影响新陈代谢或血流动力学反应的疾病或情况的患者应谨慎使用索纳塔。beplay手机app下载
虽然初步研究没有发现索纳塔催眠剂量对正常受试者的呼吸抑制作用，但如果索纳塔(扎来普隆)用于呼吸功能受损的患者，应注意观察，因为镇静/催眠药物有抑制呼吸驱动的能力。轻度至中度慢性阻塞性肺疾病或中度阻塞性睡眠呼吸暂停患者急性给药Sonata 10 mg的对照试验分别显示，血气或呼吸暂停/低通气指数没有改变的证据。然而，因既往疾病而导致呼吸功能受损的患者应仔细监测。
对于轻度到中度肝损伤的患者，索纳塔的剂量应该减少到5毫克剂量和管理)．不建议用于严重肝损伤的患者。
轻度至中度肾功能损害患者无需调整剂量。Sonata在严重肾功能损害患者中的应用还没有得到充分的研究。
用于抑郁症患者
与其他镇静/催眠药物一样，索纳塔应谨慎使用，以表现出抑郁的迹象或症状。自杀倾向可能存在于这些患者和保护措施可能需要。故意用药过量在这类患者中更为常见过剂量）;因此，在任何时间都应该给病人开尽可能少的药物。
本产品含有FD&C黄5(酒黄石)，可能引起过敏型反应(包括支气管哮喘)在某些易感人群。虽然一般人群中对FD&C黄5(酒黄石)敏感的总体发生率较低，但它经常出现在同时患有阿司匹林过敏的患者中。
信息对病人
病人信息打印在插入的最后。为了确保安全有效地使用索纳塔，在患者信息部分提供的信息和说明应与患者讨论。
实验室测试
不建议进行特定的实验室测试。
药物的相互作用
与所有药物一样，通过各种机制与其他药物相互作用的可能性存在。
CNS-Active药物
乙醇:索纳塔10 mg增强了0.75 g/kg乙醇对cns的损害作用，在给药后1小时的平衡测试和反应时间，在给药后2.5小时的数字符号替代测试(DSST)、符号复制测试和分散注意测试的变变性成分。增强作用源于中枢神经系统药效学相互作用;扎来普隆对乙醇的药动学无影响。
丙咪嗪:单剂量的索纳塔20mg和丙咪嗪75mg共给药，可在给药后2 ~ 4小时内对警觉性下降和精神运动性能受损产生叠加效应。这种相互作用是药效学上的，两种药物的药代动力学没有改变。
帕罗西汀:每日单剂量索纳塔20mg和帕罗西汀20mg共给药7天，对精神运动表现没有任何相互作用。此外，帕罗西汀并没有改变Sonata的药代动力学，这反映了CYP2D6在扎来普隆代谢中的作用缺失。
硫立达嗪:单剂量Sonata 20mg和硫立达嗪50mg共给药后2 - 4小时，警觉性下降和精神运动性能受损产生叠加效应。这种相互作用是药效学上的，两种药物的药代动力学没有改变。
文拉法辛:单剂量10 mg文拉法辛与多剂量ER(缓释)150 mg共给药均未导致文拉法辛与扎来普隆的药代动力学发生显著变化。此外，扎来普隆和文拉法辛ER合用也没有药效学上的相互作用。
异丙嗪:单剂量扎来普隆和异丙嗪(分别为10和25 mg)共给药可使扎来普隆的最大血浆浓度降低15%，但血浆浓度-时间曲线下的面积没有变化。然而，扎来普隆与异丙嗪合用的药效学尚未得到评价。当这两种药剂同时使用时，应谨慎使用。
诱导CYP3A4的药物
利福平:CYP3A4通常是扎来普隆的次要代谢酶。然而，多剂量给药有效的CYP3A4诱引剂利福平(600mg每24小时，q24h, 14天)，降低扎来普隆Cmax和AUC约80%。同时给药一种强大的CYP3A4酶诱导剂，虽然不构成安全问题，因此可能导致扎来普隆无效。在服用CYP3A4诱导剂如利福平、苯妥英、卡马西平和苯巴比妥的患者中，可以考虑一种替代的非CYP3A4底物催眠剂。
抑制CYP3A4的药物
CYP3A4是消除扎来普隆的次要代谢途径，因为去乙基扎来普隆(体外通过CYP3A4形成)及其代谢物5-氧-去乙基扎来普隆和5-氧-去乙基扎来普隆葡萄糖醛酸苷之和仅占一个剂量扎来普隆尿恢复的9%。单剂量口服扎来普隆与强选择性CYP3A4抑制剂红霉素(分别为10 mg和800 mg)共给药，使扎来普隆的最大血浆浓度增加34%，血浆浓度-时间曲线下的面积增加20%。与多剂量红霉素的相互作用的大小是未知的。其他强选择性的CYP3A4抑制剂，如酮康唑，也有望增加扎来普隆的暴露。扎来普隆的常规剂量调整被认为是不必要的。
抑制醛氧化酶的药物
醛氧化酶系统的研究不如细胞色素P450酶系统。
苯海拉明:据报道苯海拉明是大鼠肝脏中醛氧化酶的弱抑制剂，但其对人肝脏的抑制作用尚不清楚。扎来普隆和苯海拉明单次给药(分别为10 mg和50 mg)后无药代动力学相互作用。然而，由于这两种化合物都具有中枢神经系统效应，添加药效学效应是可能的。
抑制醛氧化酶和CYP3A4的药物
西咪替丁:西咪替丁可抑制醛氧化酶(体外)和CYP3A4(体外和体内)，CYP3A4是负责扎来普隆代谢的一、二酶。同时给予索纳塔(10 mg)和西咪替丁(800 mg)可使扎来普隆的平均Cmax和AUC增加85%。同时使用西咪替丁治疗的患者应给予5毫克的初始剂量剂量和管理)．
药物与血浆蛋白高度结合
Zaleplon与血浆蛋白结合不高(比例结合60%±15%);因此，zaleplon的处置对蛋白质结合的改变并不敏感。此外，给服用另一种蛋白质结合度高的药物的病人服用索纳塔不会引起另一种药物的游离浓度短暂增加。
狭义治疗指数药物
地高辛:索纳塔(10 mg)不影响地高辛的药代动力学或药效学特征(0.375 mg q24小时，持续8天)。
华法林:多次口服Sonata (20mg q24h，持续13天)不影响华法林(R+)或(S-)-对映体的药代动力学，也不影响单次口服华法林25mg后的药效学(凝血酶原时间)。
改变肾脏排泄的药物
布洛芬:众所周知，布洛芬会影响肾功能，从而改变其他药物的肾脏排泄。扎来普隆和布洛芬单次给药(分别为10mg和600mg)后，两种药物之间没有明显的药代动力学相互作用。这是意料之中的，因为扎来普隆主要是代谢的，未改变的扎来普隆的肾脏排泄占给药剂量的不到1%。
致癌、突变和生育能力损害
致癌作用
对扎来普隆进行了小鼠和大鼠的终身致癌性研究。小鼠接受25 mg/kg/天、50 mg/kg/天、100 mg/kg/天和200 mg/kg/天的饲料剂量，为期两年。这些剂量相当于人体最大推荐剂量(MRHD)的6至49倍，MRHD为每毫克/平方米20毫克。高剂量组雌性小鼠肝细胞腺瘤的发生率显著增加。大鼠在饲料中分别给予1 mg/kg/天、10 mg/kg/天和20 mg/kg/天的剂量，为期两年。这些剂量相当于人体最大推荐剂量(MRHD)的0.5至10倍，MRHD为每毫克/平方米20毫克。扎来普隆对大鼠无致癌性。
诱变
在中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验中，当存在或不存在代谢激活时，扎勒普隆都是致裂的，导致结构和数值畸变(多倍体和核内重复)。在体外人体淋巴细胞试验中，只有在最高浓度的代谢激活下，扎来普隆才会引起数值上的而不是结构上的畸变。在其他体外试验中，扎来普隆在Ames细菌基因突变试验和中国仓鼠卵巢HGPRT基因突变试验中不具有致突变性。在小鼠骨髓微核实验和大鼠骨髓染色体畸变实验中，扎来普隆均不致裂，在大鼠肝细胞非程序性DNA合成实验中，扎来普隆均不致裂。
减值准备生育
在一项对大鼠生育能力和生殖性能的研究中，雄性和雌性在交配前和交配期间口服剂量为100毫克/公斤/天的扎来普隆与死亡率和生育能力下降有关。这一剂量相当于人体最大推荐剂量(MRHD)每毫克20毫克的49倍2的基础上。后续研究表明，生育能力受损是由于对女性的影响。
妊娠:妊娠C类
在大鼠和兔子的胚胎发育研究中，在整个器官发生过程中，分别给怀孕动物口服高达100毫克/公斤/天和50毫克/公斤/天的药物，没有产生致畸性的证据。这些剂量相当于49(大鼠)和48(兔)倍的最大推荐剂量(MRHD) 20毫克/平方米的基础上。在大鼠中，饲喂100 mg/kg/天的母鼠后代出生前后生长减少。这一剂量也是母亲毒性，临床体征和减少母亲体重增加在妊娠期间证明。大鼠子代生长减少的无作用剂量为10 mg/kg(相当于MRHD (20 mg/m)的5倍)2基础)。在检测的剂量下，未观察到对兔胚胎胚胎发育的不良影响。
在一项对大鼠出生前后发育的研究中，观察到在妊娠后期和整个哺乳期，用7毫克/公斤/天或更高剂量处理的雌性后代死产和出生后死亡率增加，生长和身体发育下降。没有证据表明在这个剂量下有母体毒性。对后代发育无影响的剂量为1毫克/公斤/天(该剂量相当于以毫克/平方米为基准20毫克MRHD的0.5倍)。当对后代生存能力和生长的不利影响进行交叉培养研究时，它们似乎是在子宫和哺乳期间暴露于药物的结果。
目前还没有关于扎来普隆对孕妇的研究;因此,奏鸣曲®(扎来普隆)不建议孕妇使用。
劳动和交付
索纳塔在分娩和分娩中没有固定的用途。
哺乳期妇女
一项对哺乳期母亲的研究表明，扎来普隆的清除和半衰期与年轻的正常受试者相似。少量的扎来普隆在母乳中排泄，最高的排泄量发生在喂食约1小时后索纳塔。由于母乳中少量的药物可能导致婴儿体内具有潜在的重要浓度，而且由于扎来普隆对哺乳婴儿的影响尚不清楚，因此建议哺乳的母亲不要服用索纳塔。
儿童使用
Sonata在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。
老年使用
共有628例接受Sonata治疗的患者在双盲、安慰剂对照、平行组临床试验中，年龄至少为65岁;其中311人服用5毫克，317人服用10毫克。在睡眠实验室和门诊研究中，患有失眠的老年患者对5mg剂量有反应，睡眠潜伏期减少，因此5mg是该人群的推荐剂量。在Sonata的老年患者的短期治疗(14项夜间研究)中，5mg或10mg Sonata的不良事件发生率至少为1%，显著高于安慰剂。
不良反应
索纳塔的上市前开发计划包括两组不同研究的患者和/或正常受试者使用扎来普隆:临床药理学/药代动力学研究中约900名正常受试者;在安慰剂对照的临床疗效研究中，患者接触了大约2900次，相当于患者接触了大约450年。Sonabeplay手机app下载ta的治疗条件和治疗时间差异很大，包括(重叠类别)开放标签和双盲阶段的研究，住院和门诊患者，短期或长期暴露。通过收集不良事件、体检结果、生命体征、体重、实验室分析和心电图来评估不良反应。
暴露期间的不良事件主要通过一般询问获得，并由临床研究人员使用他们自己选择的术语进行记录。因此，如果不首先将相似类型的事件划分为更少数量的标准化事件类别，就不可能对经历不良事件的个体比例提供有意义的估计。在接下来的表格中，COSTART术语被用来对报告的不良事件进行分类。
不良事件的频率代表了至少经历过一次所列类型的治疗紧急不良事件的个体比例。如果事件是第一次发生或在基线评估后接受治疗时恶化，则被认为是紧急治疗。
在短期安慰剂对照试验中观察到不良结果
与停止治疗相关的不良事件
在上市前的安慰剂对照、平行组2期和3期临床试验中，744名接受安慰剂的患者中有3.1%因不良临床事件而停止治疗，2149名接受Sonata的患者中有3.7%因不良临床事件而停止治疗。这种差异在统计上并不显著。未发生导致停产的事件，价格为≥1%。
在Sonata 20 mg治疗的患者中，不良事件的发生率为1%或更多
表1列举了三个28晚和一个35晚的安慰剂对照研究中Sonata(剂量为5 mg或10 mg和20 mg)治疗紧急不良事件的发生率。该表格仅包括Sonata 20mg治疗组1%或更多的患者发生的事件，且Sonata 20mg治疗组的发生率高于安慰剂治疗组。
处方者应意识到，在患者特征和其他因素与临床试验不同的常规医疗实践过程中，这些数字不能用于预测不良事件的发生率。同样，引用的频率无法与其他涉及不同治疗、使用和研究者的临床研究的数据进行比较。然而，引用的数据确实为处方医生提供了估计药物和非药物因素对被研究人群不良事件发生率的相对贡献的一些依据。
| 身体系统 | 安慰剂 | 索纳塔5毫克或10毫克 | 奏鸣曲20毫克 |
| 首选项 | (n = 344) | (n = 569) | (n = 297) |
| 整体的身体 | |||
| 腹部疼痛 | 3. | 6 | 6 |
| 衰弱 | 5 | 5 | 7 |
| 头疼 | 35 | 30. | 42 |
| 不适 | < 1 | < 1 | 2 |
| 光敏性反应 | < 1 | < 1 | 1 |
| 消化系统 | |||
| 厌食症 | < 1 | < 1 | 2 |
| 结肠炎 | 0 | 0 | 1 |
| 恶心想吐 | 7 | 6 | 8 |
| 代谢和营养 | |||
| 外周水肿 | < 1 | < 1 | 1 |
| 神经系统 | |||
| 失忆 | 1 | 2 | 4 |
| 混乱 | < 1 | < 1 | 1 |
| 人格解体 | < 1 | < 1 | 2 |
| 头晕 | 7 | 7 | 9 |
| 幻觉 | < 1 | < 1 | 1 |
| 高渗性 | < 1 | 1 | 1 |
| 感觉减退 | < 1 | < 1 | 2 |
| 感觉异常 | 1 | 3. | 3. |
| 嗜眠症 | 4 | 5 | 6 |
| 地震 | 1 | 2 | 2 |
| 眩晕 | < 1 | < 1 | 1 |
| 呼吸系统 | |||
| 鼻出血 | < 1 | < 1 | 1 |
| 特殊的感觉 | |||
| 视觉异常 | < 1 | < 1 | 2 |
| 耳朵疼痛 | 0 | < 1 | 1 |
| 眼睛疼痛 | 2 | 4 | 3. |
| 听觉过敏 | < 1 | 1 | 2 |
| 嗅觉倒错 | < 1 | < 1 | 2 |
| 泌尿生殖系统 | |||
| 痛经 | 2 | 3. | 4 |
1: Sonata 20 mg治疗患者的发生率至少为1%，且高于安慰剂治疗患者的发生率。大于1%的发病率已四舍五入到最接近的整数。
索纳塔上市前评估中观察到的其他不良事件
以下列出的COSTART术语反映了在引言中定义的治疗紧急不良事件不良反应部分。在美国、加拿大和欧洲上市前的2期和3期临床试验中，使用Sonata (zaleplon)治疗的患者报告了这些事件，剂量范围为5 mg/天至20 mg/天，包括约2900例患者。所有报告的事件都包括在内，除了那些已经列在表1或其他地方的标签，那些事件的药物原因是遥远的，和那些事件术语是如此一般，没有信息。需要强调的是，尽管报道的事件发生在索纳塔治疗期间，但它们不一定是由索纳塔引起的。
事件按身体系统进一步分类，并根据以下定义按频率下降顺序列出:频繁不良事件是指在至少1/100例患者中一次或多次发生的不良事件;罕见不良事件是指发生在少于1/100但至少1/ 1000患者中的不良事件;罕见事件是指少于千分之一的患者发生的事件。
全身——经常:背痛、胸痛、发烧;少见:胸骨后胸痛，寒战，面部水肿，全身水肿，宿醉效应，颈部僵硬。
心血管系统——频繁:偏头痛;少见:心绞痛、束支阻滞、高血压、低血压、心悸、晕厥、心动过速、血管扩张、室性早搏;罕见:双胎、脑缺血、紫绀、心包积液、体位性低血压、肺栓塞、窦性心动过缓、血栓性静脉炎、室性心动过速。
消化系统——经常:便秘、口干、消化不良;少见:嗳气、食管炎、胀气、胃炎、肠胃炎、牙龈炎、舌炎、食欲增加、黑便、口腔溃疡、直肠出血、口炎;少见:口疮、胆道疼痛、磨牙、心痉挛、唇炎、胆石症、十二指肠溃疡、吞咽困难、肠炎、牙龈出血、流涎增多、肠梗阻、肝功能检查异常、消化性溃疡、舌头变色、舌头水肿、溃疡性口炎。
内分泌系统-罕见:糖尿病，甲状腺肿，甲状腺功能减退。
血液和淋巴系统-罕见:贫血，瘀斑，淋巴结病;罕见:嗜酸性粒细胞增多症，白细胞增多症，淋巴细胞增多症，紫癜。
代谢和营养-罕见:水肿，痛风，高胆固醇血症，口渴，体重增加;少见:胆红素血症、高血糖、高尿酸血症、低血糖、低血糖反应、酮症、乳糖不耐受、AST(谷草转氨酶)升高、ALT(谷丙转氨酶)升高、体重减轻。
肌肉骨骼系统-经常:关节痛、关节炎、肌痛;罕见:关节、滑囊炎、关节紊乱(主要是肿胀、僵硬和疼痛)、肌无力、腱鞘炎;罕见:肌炎、骨质疏松症。
神经系统——频繁:焦虑、抑郁、紧张、思维异常(主要是注意力难以集中);少见:步态异常、躁动、冷漠、共济失调、周围感觉异常、情绪不稳、兴奋、感觉亢进、运动亢进、张力减退、身体不协调、失眠、性欲减退、神经痛、眼球震颤;少见:中枢神经刺激、错觉、构音障碍、肌张力障碍、面瘫、敌意、运动减退、肌阵挛、神经病变、精神运动迟缓、上睑下垂、反射减少、反射增加、说梦话、梦游、口齿不清、昏迷、牙关紧闭。
呼吸系统——常发:支气管炎;少见:哮喘、呼吸困难、喉炎、肺炎、打鼾、变声;少见:呼吸暂停，呃逆，换气过度，胸腔积液，痰增多。
皮肤和附属物——经常:瘙痒，皮疹;少见:痤疮、脱发、接触性皮炎、皮肤干燥、湿疹、黄斑丘疹、皮肤肥厚、多汗、荨麻疹、水疱性皮疹;少见:黑变病、牛皮癣、脓疱疹、皮肤变色。
特殊感官——经常:结膜炎、味觉扭曲;不常见:复视、眼睛干涩、畏光、耳鸣、流泪;罕见:调节异常、睑缘炎、白内障、角膜糜烂、耳聋、眼出血、青光眼、迷路炎、视网膜脱离、味觉丧失、视野缺损。
泌尿生殖系统-罕见:膀胱疼痛，乳房疼痛，膀胱炎，尿流减少，排尿困难，血尿，阳痿，肾结石，肾痛，月经过多，出血，尿频，尿失禁，尿急，阴道炎;少见:蛋白尿、月经延迟、白带、绝经、尿道炎、尿潴留、阴道出血。
上市后报告
过敏/类过敏反应，包括严重反应。
药物滥用和依赖
控制物质类
索纳塔被联邦法规列为附表IV管制物质。
滥用、依赖和容忍
滥用和成瘾与身体依赖和耐受是不同的。滥用的特点是为非医疗目的滥用该药物，通常与其他精神活性物质混合使用。身体依赖是一种适应状态，表现为一种特定的停药综合征，可由突然停止、快速减少剂量、药物血液水平下降和/或使用拮抗剂产生。耐受性是一种适应状态，在这种状态下，药物暴露引起的变化导致一种或多种药物的影响随着时间的推移而减少。药物的耐受性既可以产生预期的效果，也可以产生不期望的效果，而且对不同的效果，耐受性的发展速度也可能不同。
成瘾是一种主要的、慢性的神经生物学疾病，遗传、社会心理和环境因素影响其发展和表现。它的特征是包括以下一种或多种行为:对药物使用的控制能力受损、强迫性使用、不顾伤害继续使用以及渴望。药物成瘾是一种可治疗的疾病，利用多学科方法，但复发是常见的。
滥用
两项研究评估了索纳塔在25毫克、50毫克和75毫克剂量下的滥用风险，研究对象有已知的镇静药物滥用史。这些研究的结果表明，索纳塔有滥用的可能性类似于苯二氮卓和苯二氮卓类催眠药。
依赖
在14、28、35个夜间持续的对照研究和6、12个月的开放标签研究中，通过检查停药后反弹性失眠的出现，评估了对Sonata产生身体依赖和随后戒断综合征的潜在可能性。一些患者(主要是服用20mg药物的患者)在停药后的第一个晚上会出现轻微的反弹性失眠，似乎在第二天晚上就消失了。使用苯二氮卓戒断症状问卷和检查任何其他戒断突发事件，在上市前研究中没有发现任何其他证据表明Sonata治疗突然停止后会出现戒断综合征。
然而，现有数据不能提供在索纳塔推荐剂量治疗期间依赖性发生率的可靠估计。其他镇静/催眠药与突然停药后的各种体征和症状有关，从轻度烦躁和失眠到停药综合征，包括腹部和肌肉痉挛、呕吐、出汗、颤抖和抽搐。在Sonata的临床试验中，两名患者观察到癫痫发作，其中一名患者之前有癫痫发作。在动物体内撤去比建议用于人类的剂量高出许多倍的扎来普隆后，出现了癫痫和死亡。因为有毒瘾史或滥用毒品或酒精史的人有习惯化和依赖的风险，他们在接受索纳塔或其他催眠药时应该在仔细的监视下。
宽容
通过在两个28晚的安慰剂对照研究中评估Sonata与安慰剂的入睡时间，以及在一个35晚的安慰剂对照研究中评估29晚和30晚持续睡眠的潜伏期，来评估Sonata 10mg和20mg的催眠效果的可能耐受性。超过4周的睡眠开始时间没有观察到对索纳塔的耐受性的发展。
过剂量
市场前临床经验有限的影响过量的索纳塔。报告了2例用药过量。一个是一个两岁半的男孩误食了20到40毫克的扎来普隆。第二个是一名20岁的男性，他服用了100毫克扎来普隆和2.25毫克三唑安定。两人都接受了治疗，并顺利康复。
症状和体征
CNS抑制剂过量作用的迹象和症状可以预期表现为临床前试验中注意到的药理作用的夸大。服药过量通常表现为中枢神经系统抑郁，从嗜睡到昏迷。在轻度病例中，症状包括嗜睡、精神错乱和嗜睡;在更严重的病例中，症状可能包括共济失调、张力过低、低血压、呼吸抑制，很少出现昏迷，很少出现死亡。
推荐的治疗
应采取一般的对症和支持措施，并在适当的情况下立即洗胃。需要时应给予静脉输液。动物实验表明氟马西尼是扎来普隆的拮抗剂。然而，目前还没有使用氟马西尼作为索纳塔过量的解药的上市前临床经验。与所有药物过量病例一样，应监测呼吸、脉搏、血压和其他适当的体征，并采取一般支持措施。低血压和中枢神经系统抑郁应进行监测和适当的医学干预。
中毒控制中心
与所有过量用药的管理一样，应考虑多种药物摄入的可能性。医师可以考虑联系中毒控制中心以获得催眠药物过量管理的最新信息。
剂量和管理
索纳塔的剂量应该因材施教。对于大多数非老年人来说，索纳塔的推荐剂量是10毫克。对于某些体重低的人，5毫克可能是足够的剂量。虽然与Sonata的使用相关的某些不良事件的风险似乎与剂量有关，但20 mg剂量已被证明是足够的耐受性，可以考虑用于那些不能从较低剂量试验中获益的偶尔患者。剂量超过20毫克尚未得到充分评估，不建议使用。
奏鸣曲应立即在就寝前服用，或在病人就寝后有入睡困难的情况下服用预防措施)。食用高脂肪食物时同时服用或饭后立即服用索纳塔会导致吸收变慢，并有望减少索纳塔对睡眠潜伏期的影响(见下文药物动力学)临床药理学)．
特殊人群
老年患者和虚弱患者似乎对催眠药的影响更敏感，对5毫克的索纳塔反应灵敏。因此，这些患者的推荐剂量为5毫克。不建议剂量超过10毫克。
肝功能不全:轻中度肝损害的患者应使用索纳塔5mg治疗，因为该人群清除率降低。索纳塔不建议用于严重肝损伤的患者。
肾功能不全:轻中度肾功能损害患者无需调整剂量。Sonata在严重肾功能损害患者中的应用还没有得到充分的研究。
患者应同时服用西咪替丁，初始剂量为5mg，因为在这一人群中，扎来普隆的清除率降低预防措施)．
如何提供
索纳塔(zaleplon)胶囊供应如下:
5毫克:不透明的绿色瓶盖和不透明的淡绿色瓶身，瓶盖上写着“5毫克”，瓶身写着“索纳塔”。
NDC 60793-145-01 100瓶
10毫克:不透明的绿色瓶盖和不透明的浅绿色瓶身，瓶盖上写着“10毫克”，瓶身上写着“索纳塔”。
NDC 60793-146-01每瓶100瓶
单位剂量包100个(10个水泡，每粒10粒胶囊)
奏鸣曲®是Jones Pharma Inc.的注册商标。™该公司是国王制药公司的全资子公司®公司。
储存条件beplay手机app下载
储存在受控的室温下，20°C至25°C(68°F至77°F)。
在USP中定义的耐光容器中配药。
最后更新:11/2007
奏鸣曲患者信息表(简明英语)
详细信息睡眠障碍的迹象、症状、原因、治疗
本专论中的信息不打算涵盖所有可能的用途，方向，注意事项，药物相互作用或不良反应。此信息是泛化的，不打算作为具体的医疗建议。如果您对正在服用的药物有疑问或想了解更多信息，请咨询您的医生、药剂师或护士。
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APA的参考
H.(2019年7月30日)。奏鸣曲:治疗失眠(完整处方信息)，HealthyPlace。于2022年4月9日从//www.5wetown.com/other-info/sleep-disorders/sonata-to-treat-insomnia-full-prescribing-information检索
