Rozerem:失眠药物(完整的处方信息)
品牌名称:Rozerem
通用名称:Ramelteon
Ramelteon是一种镇定剂，也被称为催眠药，如Rozarem，用于通过调节“睡眠-觉醒周期”来治疗失眠。用法、剂量、副作用。
适应症和用法
用量和给药
剂型及剂量
禁忌症
警告和注意事项
不良反应
药物的相互作用
特定人群使用
药物滥用及依赖
过量
描述
临床药理学
临床前毒理学
临床研究
如何提供
Rozerem患者信息表(说白了)
适应症和用法
ROZEREM是用于治疗失眠的特点是难以入睡。
支持疗效的临床试验持续时间长达6个月。在交叉研究(仅老年人)治疗2天后，在6周研究(成人和老年人)治疗5周后，以及在6个月研究(成人和老年人)结束时，对睡眠潜伏期进行最终正式评估(见临床研究)．
用量和给药
成人剂量
ROZEREM的推荐剂量是睡前30分钟内服用8mg。建议ROZEREM不要与高脂肪餐一起服用或在高脂肪餐后立即服用。
ROZEREM的总剂量不应超过每天8毫克。
肝功能损害患者的给药
严重肝功能损害患者不建议使用ROZEREM。中度肝损害患者应谨慎使用ROZEREM警告和注意事项，临床药理学)．
其他药物的使用
ROZEREM不应与氟伏沙明联合使用。服用其他CYP1A2抑制药物的患者应谨慎使用ROZEREM药物的相互作用，临床药理学)．
剂型及剂量
ROZEREM为8毫克口服片剂。
ROZEREM 8 mg片剂为圆形，淡橙黄色，外膜，一面印有“TAK”和“RAM-8”字样。
禁忌症
使用ROZEREM治疗后出现血管性水肿的患者不应再次使用该药物。
患者不应同时服用ROZEREM和氟伏沙明(Luvox)药物的相互作用)．
警告和注意事项
严重过敏和类过敏反应
在患者服用第一次或后续剂量的ROZEREM后，已报道罕见的涉及舌头、声门或喉部的血管性水肿病例。一些患者有其他症状，如呼吸困难，喉咙关闭，或恶心和呕吐，提示过敏反应。有些病人需要在急诊科接受药物治疗。如果血管性水肿累及舌头、声门或喉部，则可能发生气道阻塞并致命。使用ROZEREM治疗后出现血管性水肿的患者不应再次使用该药物。
需要评估共病诊断
由于睡眠障碍可能是身体和/或精神障碍的表现，只有在对患者进行仔细评估后，才应开始对症治疗。治疗7 - 10天后失眠仍未缓解可能表明存在原发性精神和/或医学疾病，应进行评估。失眠的恶化，或新的认知或行为异常的出现，可能是未知的潜在精神或身体障碍的结果，需要对患者进行进一步的评估。在临床开发项目期间，使用ROZEREM可以看到失眠加剧和认知和行为异常的出现。
异常的思维和行为变化
各种各样的认知和行为变化已被报道发生与使用催眠药有关。在原发性抑郁症患者中，抑郁症的恶化(包括自杀意念和完全自杀)已被报道与使用催眠药物有关。
幻觉，以及行为变化，如奇怪的行为，躁动和狂躁已报告使用ROZEREM。健忘症、焦虑和其他神经精神症状也可能不可预测地出现。
复杂的行为，如“睡眠驾驶”(即服用安眠药后未完全清醒地驾驶)和其他复杂的行为(例如准备和吃食物，打电话，或做爱)，已被报道与催眠使用有关。使用酒精和其他中枢神经抑制剂可能会增加此类行为的风险。这些事件可能发生在催眠幼稚者和催眠经验丰富者身上。使用ROZEREM已经报道了复杂的行为。对于报告有任何复杂睡眠行为的患者，应强烈考虑停用ROZEREM。
中枢神经系统的影响
患者在服用ROZEREM后应避免从事需要集中注意力的危险活动(如操作机动车或重型机械)。
服用ROZEREM后，患者应将其活动限制在为睡觉做准备所必需的活动范围内。
应建议患者不要将酒精与ROZEREM联合使用，因为酒精和ROZEREM联合使用可能会产生附加作用。
生殖的影响
用于青少年和儿童
ROZEREM与成人生殖激素的影响有关，例如，降低睾酮水平和增加催乳素水平。目前尚不清楚长期或甚至长期间歇性使用ROZEREM可能对发育中的人类生殖轴有什么影响临床试验)．
用于伴有疾病的患者
ROZEREM尚未在严重睡眠呼吸暂停患者中进行研究，不建议在这类人群中使用特定人群使用)．
严重肝功能损害的患者不应使用ROZEREM临床药理学)．
实验室测试
监控
不需要标准的监控。
对于出现原因不明的闭经、溢乳、性欲下降或生育问题的患者，应酌情考虑评估催乳素水平和睾酮水平。
对实验室检测的干扰
ROZEREM不知道会干扰常用的临床实验室检测。此外，体外数据表明，在体外两种标准尿药物筛选方法中，ramelteon不会导致苯二氮平类、阿片类、巴比妥类、可卡因、大麻素或安非他明的假阳性结果。
不良反应
严重过敏和类过敏反应
在患者服用第一次或后续剂量的ROZEREM后，已报道罕见的涉及舌头、声门或喉部的血管性水肿病例。一些患者有其他症状，如呼吸困难，喉咙关闭，或恶心和呕吐，提示过敏反应。有些病人需要在急诊科接受药物治疗。如果血管性水肿累及舌头、声门或喉部，则可能发生气道阻塞并致命。使用ROZEREM治疗后出现血管性水肿的患者不应再次使用该药物。
需要评估共病诊断
由于睡眠障碍可能是身体和/或精神障碍的表现，只有在对患者进行仔细评估后，才应开始对症治疗。治疗7 - 10天后失眠仍未缓解可能表明存在原发性精神和/或医学疾病，应进行评估。失眠的恶化，或新的认知或行为异常的出现，可能是未知的潜在精神或身体障碍的结果，需要对患者进行进一步的评估。在临床开发项目期间，使用ROZEREM可以看到失眠加剧和认知和行为异常的出现。
异常的思维和行为变化
各种各样的认知和行为变化已被报道发生与使用催眠药有关。在原发性抑郁症患者中，抑郁症的恶化(包括自杀意念和完全自杀)已被报道与使用催眠药物有关。
幻觉，以及行为变化，如奇怪的行为，躁动和狂躁已报告使用ROZEREM。健忘症、焦虑和其他神经精神症状也可能不可预测地出现。
复杂的行为，如“睡眠驾驶”(即服用安眠药后未完全清醒地驾驶)和其他复杂的行为(例如准备和吃食物，打电话，或做爱)，已被报道与催眠使用有关。使用酒精和其他中枢神经抑制剂可能会增加此类行为的风险。这些事件可能发生在催眠幼稚者和催眠经验丰富者身上。使用ROZEREM已经报道了复杂的行为。对于报告有任何复杂睡眠行为的患者，应强烈考虑停用ROZEREM。
中枢神经系统的影响
患者在服用ROZEREM后应避免从事需要集中注意力的危险活动(如操作机动车或重型机械)。
服用ROZEREM后，患者应将其活动限制在为睡觉做准备所必需的活动范围内。
应建议患者不要将酒精与ROZEREM联合使用，因为酒精和ROZEREM联合使用可能会产生附加作用。
生殖的影响
用于青少年和儿童
ROZEREM与成人生殖激素的影响有关，例如，降低睾酮水平和增加催乳素水平。目前尚不清楚长期或甚至长期间歇性使用ROZEREM可能对发育中的人类生殖轴有什么影响临床试验)．
用于伴有疾病的患者
ROZEREM尚未在严重睡眠呼吸暂停患者中进行研究，不建议在这类人群中使用特定人群使用)．
严重肝功能损害的患者不应使用ROZEREM临床药理学)．
实验室测试
监控
不需要标准的监控。
对于出现原因不明的闭经、溢乳、性欲下降或生育问题的患者，应酌情考虑评估催乳素水平和睾酮水平。
对实验室检测的干扰
ROZEREM不知道会干扰常用的临床实验室检测。此外，体外数据表明，在体外两种标准尿药物筛选方法中，ramelteon不会导致苯二氮平类、阿片类、巴比妥类、可卡因、大麻素或安非他明的假阳性结果。
| MedDRA首选术语 | 安慰剂 (n = 1456) |
Ramelteon 8毫克 (n = 1405) |
| 嗜眠症 | 2% | 3％ |
| 乏力 | 2% | 3％ |
| 头晕 | 3％ | 4% |
| 恶心想吐 | 2% | 3％ |
| 失眠了 | 2% | 3％ |
药物的相互作用
其他药物对ROZEREM的影响
氟伏沙明(强CYP1A2抑制剂):与单独使用ROZEREM相比，氟伏沙明和ROZEREM联合使用ramelteon的AUC0-inf增加了约190倍，Cmax增加了约70倍。ROZEREM不应与氟伏沙明联合使用禁忌症，临床药理学)．其他较弱的CYP1A2抑制剂尚未得到充分研究。对于服用较弱CYP1A2抑制剂的患者，应谨慎使用ROZEREM。
利福平(强CYP酶诱导剂):每天一次多剂量利福平，持续11天，导致拉米特酮总暴露量平均减少约80%(40%至90%)。当ROZEREM与强CYP酶诱导剂如利福平联合使用时，疗效可能降低临床药理学)．
酮康唑(强CYP3A4抑制剂):酮康唑与ROZEREM合用后，ramelteon的AUC0-inf和Cmax分别增加约84%和36%。服用强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑)的受试者应谨慎使用ROZEREM临床药理学)．
氟康唑(强效CYP2C9抑制剂):当ROZEREM与氟康唑合用时，ramelteon的AUC0-inf和Cmax约增加150%。服用强效CYP2C9抑制剂(如氟康唑)的受试者应谨慎使用ROZEREM临床药理学)．
酒精对ROZEREM的影响
酒精本身会损害表现，并导致嗜睡。由于ROZEREM的预期效果是促进睡眠，应警告患者在使用ROZEREM时不要饮酒临床药理学)．两种产品联合使用可能会产生加性效应。
药物/实验室测试相互作用
ROZEREM不知道会干扰常用的临床实验室检测。此外，体外数据表明，在体外两种标准尿药物筛选方法中，ramelteon不会导致苯二氮平类、阿片类、巴比妥类、可卡因、大麻素或安非他明的假阳性结果。
特定人群使用
怀孕
C类怀孕
在动物研究中，ramelteon在大鼠中产生发育毒性，包括致畸作用，剂量远远大于人类推荐剂量(RHD) 8毫克/天。目前还没有针对孕妇的充分和良好对照研究。ROZEREM只有在潜在的好处可以证明对胎儿的潜在风险的情况下，才应该在怀孕期间使用。
在器官发生期间，妊娠大鼠口服ramelteon(10、40、150或600 mg/kg/天)，剂量大于40 mg/kg/天时，胎儿结构异常(畸形和变异)的发生率增加。以体表面积(mg/m2)为基准，无效应剂量约为RHD的50倍。在器官发生期间对怀孕兔进行治疗，在口服剂量高达300 mg/kg/天(或高达720倍RHD，以mg/m2为基础)时，未产生胚胎-胎儿毒性的证据。
当大鼠在妊娠期和哺乳期口服拉米特恩(30、100或300 mg/kg/天)时，在剂量大于30 mg/kg/天的后代中观察到生长迟缓、发育迟缓和行为变化。无效应剂量是RHD的36倍(以毫克/平方米为单位)。在最高剂量下，后代畸形和死亡的发生率增加。
劳动和交货
对于母亲或胎儿，ROZEREM对分娩和/或分娩时间的潜在影响尚未进行研究。ROZEREM在分娩和分娩中没有确定的用途。
哺乳期妇女
目前尚不清楚ramelteon是否会分泌到人乳中;然而，拉米特昂可分泌到哺乳期大鼠的乳汁中。由于许多药物会排泄到人乳中，所以给哺乳妇女用药时应谨慎。
儿童使用
ROZEREM在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。在确定本产品可安全用于青春期前和青春期患者之前，还需要进一步的研究。
老年使用
共有654名接受ROZEREM的双盲、安慰剂对照、疗效试验的受试者年龄至少为65岁;其中，199人年龄在75岁或以上。在老年和年轻成人受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。
一项针对老年失眠症受试者(n=33)的双盲、随机、安慰剂对照研究评估了单剂量ROZEREM对半夜醒来后平衡、活动能力和记忆功能的影响。没有关于多次给药效果的资料。与安慰剂组相比，夜间服用ROZEREM 8 mg不影响夜间平衡、活动能力或记忆功能。这对老年人夜间平衡的影响还不能从这项研究中得到确切的结论。
慢性阻塞性肺疾病
ROZEREM的呼吸抑制剂效果评估在交叉设计的研究对象(n = 26)轻度至中度COPD在管理一个16毫克剂量或安慰剂,而在另一项研究(n = 25), ROZEREM对呼吸的影响参数进行评估后管理8毫克剂量或安慰剂在中度到重度COPD患者交叉设计,定义为患者在一秒用力呼气量(FEV1) /用力肺活量比值< 70%,FEV1 <80%，沙丁胺醇可逆性<12%。通过动脉氧饱和度(SaO2)测量，单剂量ROZEREM治疗对轻度至重度COPD患者没有明显的呼吸抑制作用。目前尚无关于多剂量ROZEREM对COPD患者呼吸系统影响的资料。呼吸抑制剂在慢性阻塞性肺病患者中的作用不能从这项研究中明确地知道。
睡眠呼吸暂停
在交叉设计中，对轻度至中度阻塞性睡眠呼吸暂停患者(n=26)给予16 mg剂量或安慰剂后评估ROZEREM的效果。ROZEREM 16 mg治疗1晚，与安慰剂相比，呼吸暂停/低呼吸指数(主要结局变量)、呼吸暂停指数、低呼吸指数、中心型呼吸暂停指数、混合呼吸暂停指数和阻塞性呼吸暂停指数无差异。单剂量ROZEREM治疗不会加重轻度至中度阻塞性睡眠呼吸暂停。目前尚无关于多剂量ROZEREM对睡眠呼吸暂停患者的呼吸影响的资料。对轻度至中度睡眠呼吸暂停患者加重的影响不能从这项研究中确定。
ROZEREM尚未在严重阻塞性睡眠呼吸暂停患者中进行研究;此类患者不建议使用ROZEREM。
肝损伤
轻度肝功能损害的受试者暴露于ROZEREM增加了4倍，中度肝功能损害的受试者暴露于ROZEREM增加了10倍以上。中度肝损害患者应谨慎使用ROZEREM临床药理学)．严重肝功能损害患者不建议使用ROZEREM。
肾功能损害
母药和M-II对Cmax和AUC0-t均无影响。肾损害患者不需要调整ROZEREM剂量临床药理学)．
药物滥用和依赖
ROZEREM不是受控物质。
长期给药后，在动物或人身上停药没有戒断症状。Ramelteon似乎不会产生身体依赖。
人体数据:使用ROZEREM进行了实验室滥用潜力研究(见临床研究)．
动物数据:Ramelteon没有从动物行为研究中产生任何信号，表明该药物产生奖励效应。猴子没有自我服用ramelteon，而这种药物也没有在大鼠身上引起条件位置偏好。拉米特酮和咪达唑仑之间没有普遍性。Ramelteon不影响旋翼棒的性能，这是运动功能中断的一个指标，它也没有增强地西泮干扰旋翼棒性能的能力。
过量
应采取一般对症和支持措施，适当时应立即洗胃。需要时应给予静脉输液。与所有药物过量病例一样，应监测呼吸、脉搏、血压和其他适当的生命体征，并采取一般性的支持性措施。
血液透析不能有效减少对ROZEREM的暴露。因此，在用药过量的治疗中使用透析是不合适的。
中毒控制中心:与所有过量用药的管理一样，应考虑多种药物摄入的可能性。请与中毒控制中心联系，了解有关过量用药管理的最新信息。
描述
ROZEREM (ramelteon)是一种口服催眠药，化学名称为(S)- n-[2-(1,6,7,8-四氢- 2h -茚-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酸酰胺，含有一个手性中心。所得化合物为(S)-对映体，经验分子式为C16H21NO2，分子量为259.34，化学结构如下:
Ramelteon易溶于有机溶剂，如甲醇、乙醇和二甲基亚砜;溶于1-辛醇和乙腈;微溶于水和pH值为3至11的水溶液缓冲液。
每个ROZEREM片剂包括以下非活性成分:一水乳糖、淀粉、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羟丙纤维素、聚吡胺酮、二氧化钛、黄氧化铁、聚乙二醇8000以及含有虫胶和合成氧化铁黑的墨水。
临床药理学
作用机制
ROZEREM (ramelteon)是一种褪黑激素受体激动剂，对褪黑激素MT1和MT2受体具有高亲和力，对MT3受体具有选择性。Ramelteon在体外表达人MT1或MT2受体的细胞中表现出充分的激动剂活性。
ramelteon在MT1和MT2受体上的活性被认为有助于其促进睡眠的特性，因为这些受体由内源性褪黑素作用，被认为参与维持正常睡眠-觉醒周期下的昼夜节律。
Ramelteon对GABA受体复合物或结合神经肽、细胞因子、血清素、多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱和阿片类药物的受体没有明显的亲和力。Ramelteon也不会干扰一些选定的酶的活性在一个标准面板。
ramelteon的主要代谢物M-II是活性的，其对人类MT1和MT2受体的结合亲和力分别约为母体分子的十分之一和五分之一，在体外功能测定中，其效力比ramelteon低17- 25倍。虽然M-II在MT1和MT2受体上的效力低于母体药物，但M-II的循环浓度高于母体药物，与ramelteon相比，平均全身暴露量大20至100倍。M-II对5-HT2B受体具有弱亲和力，但对其他受体或酶没有明显的亲和力。与ramelteon类似，M-II不会干扰许多内源性酶的活性。
ramelteon的所有其他已知代谢物都是不活跃的。
药物动力学
已在健康受试者以及肝或肾损害受试者中评估了ROZEREM的药代动力学特征。当以4 ~ 64 mg的剂量口服给人时，ramelteon经历快速、高的首过代谢，并表现出线性药代动力学。最大血清浓度(Cmax)和浓度-时间曲线下面积(AUC)数据显示出显著的受试者间差异，与高首次通过效应一致;这些值的变异系数约为100%。在人的血清和尿液中已鉴定出几种代谢物。
吸收
Ramelteon吸收迅速，在空腹口服后约0.75小时(范围0.5 - 1.5小时)出现中位峰值浓度。尽管ramelteon的总吸收率至少为84%，但由于广泛的首过代谢，绝对口服生物利用度仅为1.8%。
分布
体外ramelteon蛋白结合在人血清中约为82%，与浓度无关。与白蛋白的结合占了大部分，因为70%的药物与人血清白蛋白结合。Ramelteon不能选择性地分配给红细胞。
Ramelteon静脉注射后的平均分布体积为73.6 L，表明其在组织中分布广泛。
新陈代谢
拉米特酮的代谢主要由氧化生成羟基和羰基衍生物，次级代谢生成葡萄糖苷缀合物。CYP1A2是参与苎麻子肝脏代谢的主要同工酶;CYP2C亚家族和CYP3A4同工酶也在较小程度上参与。
主要代谢物在人血清中的流行程度依次为M-II、M-IV、M-I和M-III。这些代谢物迅速形成，并表现出单相下降和快速消除。M-II的整体平均全身暴露量大约是母体药物的20至100倍。
消除
口服放射性标记ramelteon后，总放射性的84%随尿液排出，约4%随粪便排出，平均回收率为88%。只有不到0.1%的剂量作为母体化合物通过尿液和粪便排出体外。在给药后96小时基本上完全消除。
由于ramelteon的消除半衰期很短(平均约为1- 2.6小时)，每日重复服用一次ROZEREM不会导致明显的积累。
M-II的半衰期为2至5小时，与剂量无关。人体内母药及其代谢物的血清浓度在24小时内达到或低于定量下限。
食物的作用
当与高脂肪膳食一起使用时，单次16 mg剂量的ROZEREM的AUC0-inf比禁食状态下高31%，Cmax低22%。当ROZEREM与食物一起给药时，中位Tmax延迟约45分钟。食物对M-II的AUC值的影响相似。因此，建议ROZEREM不要与高脂肪餐一起服用或在高脂肪餐后立即服用用量和给药)．
特殊人群的药代动力学
年龄:在一组24名63 - 79岁的老年受试者中，单次服用ROZEREM 16 mg，平均Cmax和AUC0-inf值分别为11.6 ng/mL (SD, 13.8)和18.7 ng·hr/mL (SD, 19.4)。消除半衰期为2.6 h (SD, 1.1)。与年轻人相比，老年受试者的ramelteon总暴露量(AUC0-inf)和Cmax分别高出97%和86%。在老年受试者中，M-II的AUC0-inf和Cmax分别增加30%和13%。
性别:ROZEREM或其代谢物的药代动力学无临床意义的性别相关差异。
肝功能损害:轻度肝功能损害的受试者在服用16 mg/天7天后暴露于ROZEREM几乎增加了4倍;中度肝功能损害的受试者暴露量进一步增加(超过10倍)。相对于健康匹配的对照组，轻度和中度受损的受试者暴露于M-II的量仅略有增加。ROZEREM的药代动力学尚未在严重肝损害(Child-Pugh C类)的受试者中进行评估。对于中度肝损害的患者，ROZEREM应谨慎使用警告和注意事项)．
肾损害:根据剂量前肌酐清除率(分别为53 ~ 95、35 ~ 49或15 ~ 30 mL/min/1.73 m2)，对轻度、中度或重度肾损害患者和需要慢性血液透析的患者给予16 mg剂量后，研究了ROZEREM的药代动力学特征。在ROZEREM暴露参数中发现了广泛的受试者间变异性。然而，在任何治疗组中，母药或M-II对Cmax或AUC0-t均未见影响;各组不良事件发生率相似。这些结果与ramelteon的肾脏清除率可以忽略不计相一致，主要是通过肝脏代谢消除的。肾损害患者，包括严重肾损害(肌酐清除率≷30ml /min/1.73 m2)和需要慢性血液透析的患者，不需要调整ROZEREM的剂量。
药物之间相互作用
ROZEREM具有高度可变的受试者间药代动力学特征(Cmax和AUC的变异系数约为100%)。如上所述，CYP1A2是参与ROZEREM代谢的主要同工酶;CYP2C亚家族和CYP3A4同工酶也在较小程度上参与。
其他药物对ROZEREM代谢的影响
氟伏沙明(强CYP1A2抑制剂):在ROZEREM 16 mg和氟伏沙明单剂量联合给药前，每天两次氟伏沙明100 mg，连续给药3天，与单独给药相比，ramelteon的AUC0-inf增加了约190倍，Cmax增加了约70倍。ROZEREM不应与氟伏沙明联合使用。其他较弱的CYP1A2抑制剂尚未得到充分研究。对于服用较弱CYP1A2抑制剂的患者，应谨慎使用ROZEREM禁忌症)．
利福平(强CYP酶诱导剂):在单次32mg剂量的ROZEREM后，每天一次利福平600 mg，持续11天，导致ramelteon和代谢物M-II的总暴露量平均减少约80%(40%至90%)。当ROZEREM与强CYP酶诱导剂如利福平联合使用时，疗效可能会降低。
酮康唑(强CYP3A4抑制剂):与单独使用ROZEREM相比，在酮康唑200 mg每日两次的第四天给予单剂量16 mg ROZEREM时，ramelteon的AUC0-inf和Cmax分别增加了约84%和36%。M-II药代动力学变量也有类似的增加。在服用强效CYP3A4抑制剂如酮康唑的受试者中，应谨慎使用ROZEREM。
氟康唑(强CYP2C9抑制剂):使用氟康唑时，单次给药16 mg ROZEREM后ramelteon的总暴露量和峰值全身暴露量(AUC0-inf和Cmax)增加了约150%。M-II暴露量也出现了类似的增加。在服用强效CYP2C9抑制剂(如氟康唑)的受试者中，应谨慎使用ROZEREM。
同时服用ROZEREM与氟西汀(CYP2D6抑制剂)、奥美拉唑(CYP1A2诱导物/CYP2C19抑制剂)、茶碱(CYP1A2底物)和右美沙芬(CYP2D6底物)的相互作用研究，对拉米特酮或M-II代谢物的峰值或总暴露量均未产生有临床意义的变化。
ROZEREM对其他药物代谢的影响
ROZEREM与奥美拉唑(CYP2C19底物)、右美沙芬(CYP2D6底物)、咪达唑仑(CYP3A4底物)、茶碱(CYP1A2底物)、地高辛(p-糖蛋白底物)和华法林(CYP2C9 [S]/CYP1A2 [R]底物)同时使用，对这些药物的峰值和总暴露量没有临床意义的变化。
酒精对ROZEREM的影响
单次给药，白天与酒精(0.6 g/kg)联合给药，对ROZEREM峰值或总暴露量无临床意义或统计学显著影响。然而，在一些剂量后时间点，在一些精神运动表现的测量(即数字符号替换测试，精神运动警觉性任务测试和镇静视觉模拟量表)上发现了加性效应。在延迟单词识别测试中没有发现添加效应。由于酒精本身会损害性能，而ROZEREM的预期效果是促进睡眠，因此应提醒患者在使用ROZEREM时不要饮酒。
临床前毒理学
致癌，突变，生育力损害
致癌作用
小鼠和大鼠口服Ramelteon剂量分别为0、30、100、300或1000 mg/kg/天(小鼠)和0、15、60、250或1000 mg/kg/天(大鼠)。除高剂量外(雄性、雌性小鼠和雌性大鼠的剂量为94周)，小鼠和大鼠的剂量为两年。在小鼠中，在雄性和雌性小鼠中观察到与剂量相关的肝脏肿瘤(腺瘤、癌、肝母细胞瘤)发病率的增加。小鼠肝脏肿瘤的无效应剂量(30 mg/kg/天)大约是人体体表面积(mg/m2)推荐剂量(RHD) 8 mg/天的20倍。
在雄性大鼠中，≥250 mg/kg/day剂量的雄性大鼠肝脏腺瘤和睾丸良性Leydig细胞瘤的发病率增加。在女性中，≥60 mg/kg/day的剂量增加了肝腺瘤的发病率。在1000mg /kg/d剂量下，雌雄大鼠肝癌发生率均升高。对大鼠肿瘤的无效剂量(15 mg/kg/天)大约是RHD的20倍(以mg/m2为单位)。
诱变
在体外细菌反向突变(Ames)试验、体外小鼠淋巴瘤TK+/-试验和小鼠和大鼠体内口服微核试验中，Ramelteon没有遗传毒性。在中国仓鼠肺细胞体外染色体畸变实验中，Ramelteon具有致裂性。
单独的研究表明，在代谢激活的存在下形成的M-II代谢物的浓度超过了拉米特酮的浓度;因此，在体外研究中也评估了M-II代谢物的遗传毒性潜力。
生育能力受损
当ramelteon(剂量为6 ~ 600 mg/kg/天)在交配前和交配期间以及妊娠早期口服给雄性和雌性大鼠时，当剂量大于20 mg/kg/天时，观察到发情周期的改变和黄体、着床和活胚胎数量的减少。以体表面积(mg/m2)为基础，无效应剂量约为人体推荐剂量8mg /天的24倍。口服ramelteon(高达600 mg/kg/d)对雄性大鼠的精子质量或生殖性能无影响。
临床研究
对照临床试验
慢性失眠
采用多导睡眠描记术(PSG)对慢性失眠症患者进行了三个随机双盲试验，作为ROZEREM在睡眠启动方面有效性的客观支持。
一项研究招募了患有慢性失眠症的年轻人(年龄18至64岁，含)，并采用平行设计，受试者接受单次夜间剂量的ROZEREM(8毫克或16毫克)或匹配的安慰剂，持续35天。在治疗第1周、第3周和第5周的前两晚进行PSG。与安慰剂相比，ROZEREM降低了每个时间点持续睡眠的平均潜伏期。16毫克的剂量对睡眠开始没有额外的好处。
第二项采用PSG的研究是一项三期交叉试验，在65岁及以上有慢性失眠症病史的受试者中进行。受试者接受ROZEREM (4mg或8mg)或安慰剂，并在睡眠实验室连续两晚进行PSG评估。与安慰剂相比，两种剂量的ROZEREM都能降低持续睡眠的潜伏期。
第三项研究评估了成人慢性失眠症的长期疗效和安全性。受试者接受单次夜间剂量的ROZEREM 8mg或匹配的安慰剂，持续6个月。PSG在第1周和第1、3、5、6月的前两个晚上进行。与安慰剂相比，ROZEREM降低了每个时间点的睡眠潜伏期。在本研究中，将第7个月第1和2晚的PSG结果与第6个月第22和23晚的结果进行比较，ramelteon组的LPS增加了33%(9.5分钟)，具有统计学意义。在同一时间段进行比较时，安慰剂组的LPS没有增加。
一项随机、双盲、平行组研究对65岁及以上的慢性失眠症门诊患者进行了研究，并采用了主观疗效测量(睡眠日记)。受试者接受ROZEREM (4mg或8mg)或安慰剂治疗35晚。与安慰剂相比，ROZEREM降低了患者报告的睡眠潜伏期。在年轻人(18-64岁)中进行的一项类似设计的研究，使用8毫克和16毫克的拉米特酮，与安慰剂相比，没有重复患者报告的睡眠潜伏期降低的发现。
虽然16毫克剂量被评估为一种潜在的成人治疗方法，但它对睡眠开始没有额外的好处，而且与疲劳、头痛和第二天嗜睡的较高发生率有关。
瞬态失眠
在一项采用首夜效应模型的随机、双盲、平行组试验中，健康成年人在睡眠实验室度过一晚之前接受安慰剂或ROZEREM治疗，并进行PSG评估。与安慰剂相比，ROZEREM显示了持续睡眠平均潜伏期的降低。
有关促进睡眠药物安全问题的研究
人类实验室滥用责任研究的结果
对14名有镇静/催眠或抗焦虑药物滥用史的受试者进行了人体实验室滥用潜力研究。受试者接受单剂量口服ROZEREM(16,80或160 mg)、三唑仑(0.25,0.50或0.75 mg)或安慰剂。所有受试者都接受了7种治疗中的每一种，并接受了多项滥用潜力的标准测试。在ROZEREM和安慰剂剂量达到推荐治疗剂量的20倍时，没有发现滥用潜力的主观反应差异。阳性对照药物三唑仑(triazolam)在这些主观指标上始终表现出剂量-反应效应，这可以从峰值效应和24小时整体效应与安慰剂的差异中得到证明。
失眠试验中的残留药理作用
为了评估潜在的第二天剩余影响，使用了以下量表:记忆回忆测试、单词列表记忆测试、视觉模拟情绪和感觉量表、数字符号替换测试和睡眠后调查问卷来评估警觉性和集中能力。在交叉研究中，没有证据表明使用ramelteon 2晚后出现第二天残留效应。
在一项针对慢性失眠症成人的35晚、双盲、安慰剂对照、平行组研究中，在三个时间点对残留效应进行了测量。总的来说，任何观察到的差异的幅度都很小。在第1周，接受8mg ROZEREM的患者的平均VAS评分(在100毫米量表上为46毫米)表明与接受安慰剂(42毫米)的患者相比更疲劳。在第3周，接受8mg ROZEREM的患者立即回忆的平均得分(7.5 / 16个单词)低于接受安慰剂的患者(8.2个单词);与安慰剂治疗的患者(22 mm)相比，使用ROZEREM治疗的患者的平均VAS评分表明更迟钝(在100 mm的VAS评分中为27 mm)。接受ROZEREM治疗的患者在第5周没有出现与安慰剂不同的次日早晨残留效应。
反弹失眠/退出
四项研究评估了潜在的反弹性失眠和戒断效应，受试者接受ROZEREM或安慰剂长达6个月;三个是35天的研究，一个是6个月的研究。这些研究共包括2533名受试者，其中854名为老年人。
Tyrer苯二氮卓类药物戒断症状问卷(BWSQ): BWSQ是一份自我报告问卷，征求有关苯二氮卓受体激动剂戒断期间常见的20种症状的具体信息;ROZEREM不是苯二氮卓受体激动剂。
在三项为期35天的失眠研究中，有两项在治疗完成一周后进行问卷调查;在第三项研究中，问卷在完成后的第1天和第2天进行。在所有三个为期35天的研究中，每天接受ROZEREM 4毫克、8毫克或16毫克的受试者报告的BWSQ评分与接受安慰剂的受试者相似。
在6个月的研究中，BWSQ测量的8毫克剂量没有戒断的证据。
反弹性失眠:在35天的研究中，通过测量突然停止治疗后的睡眠潜伏期来评估反弹性失眠。其中一项研究对接受ROZEREM 8 mg或16 mg的年轻成人受试者进行PSG;另外两项研究对服用ROZEREM 4mg或8mg的老年受试者和服用ROZEREM 8mg或16mg的年轻成人受试者进行了睡眠发作性失眠的主观测量。没有证据表明治疗后ROZEREM会引起反弹性失眠。
评估对内分泌功能影响的研究
两项对照研究评估了ROZEREM对内分泌功能的影响。
在第一次试验中，99名健康志愿者被给予ROZEREM 16 mg，每日一次或安慰剂，为期4周。本研究评价了甲状腺轴、肾上腺轴和生殖轴。本研究未发现临床显著的内分泌病变。然而，由于研究时间有限，该研究在检测这种异常的能力方面受到了限制。
在第二项试验中，122名患有慢性失眠症的受试者每天服用一次ROZEREM 16 mg或服用安慰剂，持续6个月。本研究评价了甲状腺轴、肾上腺轴和生殖轴。甲状腺和肾上腺轴均未见明显异常。然而，生殖轴内出现异常。总的来说，ROZEREM组女性的平均血清催乳素水平变化为4.9 μ/L(增加34%)，而安慰剂组女性的平均血清催乳素水平变化为â /L(下降4%)(p=0.003)。在男性中，积极治疗组和安慰剂治疗组之间没有差异。在这项研究中，32%接受ramelteon治疗的患者(女性和男性)的催乳素水平高于正常基线水平，而接受安慰剂治疗的患者中这一比例为19%。受试者报告的月经模式在两个治疗组之间相似。
在一项针对成人和老年患者的为期12个月的开放标签研究中，有两名患者被注意到早晨皮质醇水平异常，随后ACTH刺激测试异常。女性，29岁，诊断为催乳素瘤。这些事件与ROZEREM治疗的关系尚不清楚。
如何供应/储存和处理
ROZEREM为圆形，淡橙黄色，薄膜涂层，8毫克片剂，一面印有“TAK”和“RAM-8”，数量如下:
30瓶
100瓶
500瓶
储存在25°C(77°F);允许15°至30°C(59°至86°F)(见USP控制的室温)。保持容器密闭，防止潮湿和潮湿。
最后更新8月8日
Rozerem患者信息表(说白了)
详细资料睡眠障碍的征兆、症状、原因和治疗
本专著中的信息不打算涵盖所有可能的用途、方向、预防措施、药物相互作用或不良反应。此信息是概括性的，不打算作为具体的医疗建议。如果您对正在服用的药物有疑问或想了解更多信息，请咨询您的医生、药剂师或护士。
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APA的参考
Staff, H.(2019年8月31日)。Rozerem:失眠药物(完整处方信息)，HealthyPlace。于2022年7月24日从//www.5wetown.com/other-info/sleep-disorders/rozerem-insomnia-medicine-full-prescribing-information获取
