柠檬酸咖啡因:兴奋剂(处方完整信息)
品牌名称:Cafcit
通用名称:柠檬酸咖啡因
剂型注:
咖啡因柠檬酸是一种中枢神经系统兴奋剂，名为Cafcit，用于治疗婴儿呼吸暂停。用法，剂量，副作用。
描述
临床药理学
适应症和用法
警告
预防措施
不良反应
过剂量
剂量和管理
如何提供
柠檬酸咖啡因患者信息(简明英语)
描述
静脉给药的柠檬酸咖啡因注射液和柠檬酸咖啡因口服液都是透明、无色、无菌、无热原、不含防腐剂的水溶液，pH值调整为4.7。每毫升含有20毫克柠檬酸咖啡因(相当于10毫克咖啡因碱)，通过加入10毫克无水咖啡因，USP到5毫克柠檬酸一水，USP, 8.3毫克柠檬酸钠二水，USP和注射水，USP。
咖啡因是一种中枢神经系统兴奋剂，是一种无味的白色结晶粉末或颗粒，有苦味。它在室温下可少量溶于水和乙醇。咖啡因的化学名称是3,7-二氢-1,3,7-三甲基- 1h -嘌呤-2,6-二酮。在柠檬酸的存在下，它在溶液中形成柠檬酸咖啡因盐。柠檬酸咖啡因的分子式和分子量如下。
咖啡因柠檬酸
C14H18N4O9 Mol. Wt. 386.31
临床药理学
的作用机制
咖啡因在结构上与其他甲基黄嘌呤、茶碱和可可碱有关。它是支气管平滑肌松弛剂，中枢神经系统兴奋剂，心肌兴奋剂，利尿剂。
虽然咖啡因在早产儿呼吸暂停中的作用机制尚不清楚，但已有几种机制的假设。这包括:(1)刺激呼吸中枢，(2)增加分钟通气，(3)降低高碳酸血症的阈值，(4)增加对高碳酸血症的反应，(5)增加骨骼肌张力，(6)减少膈肌疲劳，(7)增加代谢率，(8)增加耗氧量。
这些效应大多归因于咖啡因对A1和A2亚型的腺苷受体的拮抗作用，这已在受体结合试验中得到证实，观察到的浓度接近于治疗所达到的浓度。
药物动力学
吸收:早产儿口服咖啡因碱10 mg /kg后，血浆水平峰值(C马克斯)的浓度范围为6-10 mg/L，达到峰值的平均时间(T马克斯)由30分钟至2小时不等。T马克斯不受配方饲料的影响。然而，绝对生物利用度并未在早产儿中得到充分检验。
分布:咖啡因能迅速分布到大脑中。早产儿脑脊液中的咖啡因水平接近他们的血浆水平。婴儿中咖啡因的平均分布量(0.8-0.9 L/kg)略高于成人(0.6 L/kg)。没有新生儿或婴儿的血浆蛋白结合数据。据报道，在成人中，血浆蛋白的体外结合平均约为36%。
代谢:肝脏细胞色素P450 1A2 (CYP1A2)参与咖啡因的生物转化。由于早产儿的肝酶系统不成熟，其咖啡因代谢是有限的。
咖啡因和茶碱在早产儿中有相互转化的报道;服用茶碱后，咖啡因水平约为茶碱水平的25%，预计约3-8%的咖啡因将转化为茶碱。
消除:由于肝脏和/或肾脏功能不成熟，幼儿对咖啡因的消除要比成人慢得多。意思是半衰期(T1／2)和分数不变地排泄在尿液中(Ae)的咖啡因含量已经被证明与胎龄/概念性后年龄呈负相关。在新生儿，T1／2大约3-4天，Ae约86%(6天内)。到9个月大时，咖啡因的代谢接近成年人(T1／2= 5小时，Ae = 1%)。
特殊人群:咖啡因在肝肾功能不全新生儿中的药代动力学研究尚未开展。对肾功能或肝功能受损的早产儿应谨慎使用柠檬酸咖啡因。应监测血清中咖啡因的浓度，并调整柠檬酸咖啡因的给药剂量，以避免在该人群中产生毒性。
临床研究
一项多中心、随机、双盲试验对85(85)例伴有早产呼吸暂停的早产儿(胎龄28 ~ <33周)进行了柠檬酸咖啡因与安慰剂的比较。早产儿呼吸暂停被定义为在24小时内发生至少6次持续时间超过20秒的呼吸暂停，且无其他可识别的呼吸暂停原因。1 mL/kg (20 mg/kg的柠檬酸咖啡因提供10 mg/kg的咖啡因基础)装载剂量的柠檬酸咖啡因静脉注射，随后0.25 mL/kg (5 mg/kg的柠檬酸咖啡因提供2.5 mg/kg的咖啡因基础)每日维持剂量静脉注射或口服(通常通过食道管)。本研究的治疗时间限制在10 ~ 12天。如果婴儿的呼吸暂停在试验的双盲阶段仍然不受控制，该方案允许婴儿通过开放标签的柠檬酸咖啡因治疗“获救”。
在治疗的第2天(加载剂量后24-48小时)，没有呼吸暂停的患者比例明显高于安慰剂。下表总结了本研究评估的临床相关终点:夹子
| 咖啡因柠檬酸 | 安慰剂 | 假定值 | |
|---|---|---|---|
| 评估患者数量* | 45 | 37 | |
| 第2天无呼吸暂停事件的患者的% | 26.7 | 8.1 | 0.03 |
| 第2天的呼吸暂停率(每24小时) | 4．9 | 7.2 | 0.134 |
| %患者在第2天呼吸暂停事件比基线减少50% | 76 | 57 | 0.07 |
| * 85例接受药物治疗的患者中，3例未纳入疗效分析，因为他们在基线时每24小时发生呼吸暂停<6次。 | |||
在这个10-12天的试验中，无呼吸暂停事件的平均天数在柠檬酸咖啡因组为3天，在安慰剂组为1.2天。与基线相比，枸橼酸咖啡因组呼吸暂停事件减少50%的平均天数为6.8天，安慰剂组为4.6天。
适应症和用法
枸橼酸咖啡因注射液和枸橼酸咖啡因口服液用于28 ~ <33周胎龄早产儿呼吸暂停的短期治疗。
禁忌症
柠檬酸咖啡因注射液和柠檬酸咖啡因口服液在对其任何成分表现出过敏的患者中是禁忌的。
警告
在双盲、安慰剂对照的临床试验中，85名研究婴儿中有6例发生坏死性小肠结肠炎(咖啡因组46例，安慰剂组39例)，其中3例死亡。6名坏死性小肠结肠炎患者中有5名被随机分配到或已经接触到柠檬酸咖啡因。
虽然甲基黄嘌呤的使用和坏死性小肠结肠炎之间的因果关系尚未确定，但已发表文献中的报告提出了一个关于甲基黄嘌呤的使用和坏死性小肠结肠炎之间的可能联系的问题。因此，与所有早产儿一样，使用柠檬酸咖啡因治疗的患者应该仔细监测坏死性小肠结肠炎的发展。
预防措施
一般
早产呼吸暂停是排斥的一种诊断。在开始使用柠檬酸咖啡因之前，应排除或适当治疗导致呼吸暂停的其他原因(如中枢神经系统紊乱、原发性肺病、贫血、败血症、代谢紊乱、心血管异常或阻塞性呼吸暂停)。
咖啡因是一种中枢神经系统兴奋剂，据报道，在咖啡因过量的情况下，癫痫会发作。枸橼酸咖啡因应慎用在婴儿癫痫发作障碍。
在安慰剂对照试验中，早产儿呼吸暂停的治疗时间限制在10到12天。长期服用柠檬酸咖啡因的安全性和有效性尚未得到证实。柠檬酸咖啡因用于婴儿猝死综合征(SIDS)的预防性治疗或用于机械通气婴儿拔管前的安全性和有效性也尚未确定。
心血管
虽然在安慰剂对照试验中没有报告心脏毒性的病例，但已发表的研究表明，咖啡因可以增加心率、左心室输出量和中风量。因此，对于有心血管疾病的婴儿应该谨慎使用柠檬酸咖啡因。
肾脏和肝脏系统
对于肾功能或肝功能受损的婴儿，应谨慎使用柠檬酸咖啡因。应监测血清中咖啡因的浓度，并调整柠檬酸咖啡因的给药剂量，以避免在该人群中产生毒性。(见临床药理学、消除、特殊人群。)
信息对病人
服用柠檬酸咖啡因口服液的病人的家长/看护人应接受以下指示:
- 柠檬酸咖啡因口服液不含任何防腐剂，每瓶只供一次性使用。任何未使用的药物都应丢弃。
- 柠檬酸咖啡因口服液的剂量要准确测量，即用1cc或其他适当的注射器。
- 如果宝宝继续有呼吸暂停事件，请咨询您的医生;未经医生咨询，不要增加枸橼酸咖啡因口服液的剂量。
- 如果宝宝开始表现出胃肠道不耐受的迹象，如腹胀，呕吐，或血便，或似乎昏昏欲睡，请咨询您的医生。
- 枸橼酸咖啡因口服液在使用前应肉眼检查是否有微粒和变色。装有变色溶液或可见颗粒物的小瓶应丢弃。
实验室测试
在开始使用柠檬酸咖啡因之前，应该测量之前使用过茶碱的婴儿的血清咖啡因基线水平，因为早产儿会将茶碱代谢为咖啡因。同样，对于那些在分娩前摄入咖啡因的母亲所生的婴儿，应该测量其血清中咖啡因的基线水平，因为咖啡因很容易通过胎盘。
在安慰剂对照的临床试验中，咖啡因水平从8到40毫克/升不等。从安慰剂对照的临床试验中无法确定咖啡因的治疗性血浆浓度范围。当血清咖啡因水平超过50毫克/升时，已有文献报道严重的毒性。在整个治疗过程中，可能需要定期监测血清中咖啡因的浓度，以避免中毒。
在文献报道的临床研究中，观察到低血糖和高血糖的病例。因此，服用柠檬酸咖啡因的婴儿可能需要定期监测血糖。
药物的相互作用
细胞色素P450 1A2 (CYP1A2)是参与咖啡因代谢的主要酶。因此，咖啡因有可能与作为CYP1A2底物的药物相互作用，抑制CYP1A2，或诱导CYP1A2。
关于药物与咖啡因在早产儿中的相互作用的数据很少。根据成人的数据，在联合服用据报道会减少咖啡因消除的药物(如西咪替丁和酮康唑)后可能需要较低剂量的咖啡因，而在联合服用能增加咖啡因消除的药物(如苯巴比妥和苯妥英)后可能需要较高剂量的咖啡因。
咖啡因和酮洛芬同时服用可以减少四个健康志愿者的尿量。这种相互作用在早产儿中的临床意义尚不清楚。
咖啡因和茶碱在早产儿中有相互转化的报道。不建议同时使用这些药物。
致癌性，诱变性，生育能力的损害
在一项对Sprague-Dawley大鼠进行的为期两年的研究中，当雄性大鼠在饮用水中添加高达102 mg/kg的咖啡因(作为咖啡因基础)时，或在雌性大鼠在高达170 mg/kg的剂量(分别约为婴儿静脉最大推荐剂量的2倍和4倍)时，对其没有致癌性2基础)。在一项为期18个月的C57BL/6小鼠研究中，饮食剂量达到55 mg/kg(低于婴儿静脉最大推荐负荷剂量，每mg/m)时未见致瘤性证据2基础)。
在体内小鼠中期分析中，咖啡因(作为咖啡因碱)增加了姐妹染色单体交换(SCE) SCE/细胞中期(暴露时间依赖)。咖啡因还增强了已知诱变剂的遗传毒性，并增强了叶酸缺乏小鼠的微核形成(5倍)。然而，咖啡因在体外中国仓鼠卵巢细胞(CHO)和人淋巴细胞试验中没有增加染色体畸变，在体外CHO/次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)基因突变试验中没有诱变作用，细胞毒性浓度除外。此外，在体内小鼠微核实验中，咖啡因不具有致裂作用。
咖啡因(作为咖啡因基础)以50mg /kg/天皮下注射给雄性大鼠(大约等于婴儿建议的最大静脉负荷剂量为mg/m)2根据)与未处理的雌性交配前4天，导致雄性生殖性能下降，除了造成胚胎毒性。此外，长期摄入高剂量的口服咖啡因(7周内3克)对大鼠睾丸是有毒的，表现为生精细胞变性。
妊娠:C类妊娠
咖啡因的致畸性与婴儿服用咖啡因无关。在对成年动物进行的研究中，咖啡因(作为咖啡因基础)以50 mg/kg的缓释颗粒给孕鼠(低于婴儿建议的最大静脉加载剂量，每mg/m)2基础)，在器官发生期间，造成了低发生率的胎儿腭裂和无脑畸形。目前还没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。
不良反应
总的来说，在对照试验的双盲期，柠檬酸咖啡因组和安慰剂组报告的不良事件数量相似。下表显示了在对照试验的双盲期发生的不良事件，并且与安慰剂相比，柠檬酸咖啡因治疗的患者发生的不良事件更频繁。
| 不良事件(AE) | 咖啡因柠檬酸 N = 46 n (%) |
安慰剂 N = 39 n (%) |
|---|---|---|
| 作为一个整体 | ||
| 意外伤害 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| 喂养不耐受 | 4 (8.7) | 2 (5.1) |
| 脓毒症 | 2 (4.3) | 0 (0.0) |
| 心血管系统 | ||
| 出血 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| 消化系统 | ||
| 坏死性小肠结肠炎 | 2 (4.3) | 1 (2.6) |
| 胃炎 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| 胃肠道出血 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| 血液和淋巴系统 | ||
| 播散性血管内凝血 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| 代谢和营养紊乱 | ||
| 酸中毒 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| 治疗不正常 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| 神经系统 | ||
| 脑出血 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| 呼吸系统 | ||
| 呼吸困难 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| 肺部水肿 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| 皮肤及附件 | ||
| 干燥的皮肤 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| 皮疹 | 4 (8.7) | 3 (7.7) |
| 皮肤破裂 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| 特殊的感觉 | ||
| 早产儿视网膜病变有 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| 泌尿生殖系统 | ||
| 肾功能衰竭 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
除上述病例外，在本研究的开放标签期接受柠檬酸咖啡因治疗的患者中还诊断出3例坏死性小肠结肠炎。
在试验期间发生坏死性小肠结肠炎的婴儿中有三名死亡。所有人都接触了咖啡因。其中两名患者被随机分配到咖啡因组，而另一名服用安慰剂的患者被“拯救”了，因为他患有无法控制的呼吸暂停。
已发表文献中描述的不良事件包括:中枢神经系统刺激(即烦躁、不安、神经紧张)、心血管影响(即心动过速、左心室输出量增加、中风量增加)、胃肠道影响(即胃吸出量增加、胃肠道不耐受)、血糖改变(低血糖和高血糖)和肾脏影响(尿流量增加、肌酐清除率增加、钠和钙排泄增加)。已发表的长期随访研究没有显示咖啡因对神经发育或生长参数有不利影响。
过剂量
服用过量后，血清咖啡因水平从大约24毫克/升(一份上市后的自发性病例报告显示，婴儿表现出烦躁、喂养不良和失眠)到350毫克/升。严重的毒性与血清水平高于50毫克/升有关(见预防措施实验室测试和剂量和管理)．文献中报道的早产儿摄入过量咖啡因后的体征和症状包括发热、呼吸急促、神经紧张、失眠、四肢轻微震颤、高张力、松紧感、强直阵挛性运动、无目的性下巴和嘴唇运动、呕吐、高血糖、血尿素氮升高和总白细胞浓度升高。在服药过量的情况下也有癫痫发作的报道。一例咖啡因过量并发脑室出血和长期神经后遗症的病例已被报道。另一个柠檬酸咖啡因过量案例(来自新西兰)，估计600毫克柠檬酸咖啡因(约322毫克/公斤)，超过40分钟，并发心动过速，ST抑制，呼吸窘迫，心力衰竭，胃胀，酸中毒和严重的外渗烧伤，周围静脉注射部位组织坏死。目前还没有关于早产儿因咖啡因过量而死亡的报道。
咖啡因过量的治疗主要是对症和支持性的。交换输血后，咖啡因水平已被证明降低。抽搐可通过静脉注射安定或巴比妥酸盐如戊巴比妥钠来治疗。
剂量和管理
在开始使用柠檬酸咖啡因之前，应该测量之前使用过茶碱的婴儿的血清咖啡因基线水平，因为早产儿会将茶碱代谢为咖啡因。同样，对于那些在分娩前摄入咖啡因的母亲所生的婴儿，应该测量其血清中咖啡因的基线水平，因为咖啡因很容易通过胎盘。
以下是柠檬酸咖啡因的建议剂量和维持剂量。
| 柠檬酸咖啡因的剂量 体积 |
柠檬酸咖啡因的剂量 毫克/公斤 |
路线 | 频率 | |
|---|---|---|---|---|
| 负荷剂量 | 1毫升/公斤 | 20毫克/公斤 | 静脉注射*(超过30分钟) | 一次 |
| 维持剂量 | 0.25毫升/公斤 | 5毫克/公斤 | 静脉注射*(超过10分钟)或口服 | 每24小时* * |
| *使用注射器输液泵 **从加载剂量后24小时开始 |
||||
注意，当以柠檬酸咖啡因表示时，咖啡因碱的剂量是一半(例如，20毫克柠檬酸咖啡因相当于10毫克咖啡因碱)。
在整个治疗过程中，可能需要定期监测血清中咖啡因的浓度，以避免中毒。严重的毒性与血清浓度大于50毫克/升有关。
枸橼酸咖啡因注射液和枸橼酸咖啡因口服液应在给药前肉眼检查颗粒物质和变色。装有变色溶液或可见颗粒物的小瓶应丢弃。
药物的兼容性
为了测试与常见静脉溶液或药物的药物相容性，将20ml柠檬酸咖啡因注射液与20ml溶液或药物混合，除了脂内添加剂，其组合为80ml / 80ml。评估组合溶液的物理外观以沉淀。混合物混合10分钟，然后检测咖啡因含量。然后将这些混合物持续混合24小时，在2、4、8和24小时进一步采样进行咖啡因测定。
基于此测试，柠檬酸咖啡因注射液，60mg / 3ml，与以下测试产品结合后，在室温下化学稳定性为24小时。
- 葡萄糖注射液，USP 5%
- 50%葡萄糖注射液USP
- Intralipid®20% IV脂肪乳剂
- Aminosyn®8.5%结晶氨基酸溶液
- 多巴胺HCI注射液，USP 40 mg/mL稀释至0.6 mg/mL与葡萄糖注射液，USP 5%
- 葡萄糖酸钙注射液，USP 10% (0.465 mEq/Ca+2/mL)
- 肝素钠注射液，USP 1000单位/毫升稀释为1单位/毫升与葡萄糖注射液，USP 5%
- 枸橼酸芬太尼注射液，USP 50µg/mL稀释至葡萄糖注射液10µg/mL, USP 5%
如何提供
柠檬酸咖啡因注射液和柠檬酸咖啡因口服液都是透明、无色、无菌、无热原、不含防腐剂的水溶液，装在5毫升无色玻璃瓶中。柠檬酸咖啡因注射液的小瓶用灰色橡胶塞密封，白色翻转铝封上印有红色“仅静脉注射使用”字样。柠檬酸咖啡因口服液小瓶用灰色橡胶塞密封，深蓝色哑光表面，掀开撕掉铝封，上面印着白色的“仅供口服-掀开撕”。
注射和口服液瓶均含有3毫升浓度为20毫克/毫升的柠檬酸咖啡因溶液(60毫克/瓶)，相当于10毫克/毫升的咖啡因碱(30毫克/瓶)。
柠檬酸咖啡因注射液，USP
NDC 47335-289-40: 3ml小瓶，单独包装在一个纸箱内。
柠檬酸咖啡因口服液，USP
NDC 47335-290-44: 3ml瓶(不耐儿童)，每白10瓶
聚丙烯儿童安全容器。
储存在20°至25°C(68°至77°F);允许在15°到30°C(59°到86°F)之间进行远足[见USP控制室温]。
防腐剂是免费的。仅供一次性使用。丢弃未使用的部分。
药剂师注意:从包装说明书上拆下“使用说明”，配上柠檬酸咖啡因口服液处方。
分布:
卡拉科制药实验室有限公司
密歇根州底特律伊利亚麦考伊路1150号，邮编48202
生产:
太阳药业有限公司
Halol-Baroda高速公路,
Halol-389 350，印度古吉拉特邦。
最后更新02/2010
柠檬酸咖啡因患者信息(简明英语)
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本专著中的信息不打算涵盖所有可能的用途、方向、预防措施、药物相互作用或不良反应。此信息是泛泛性的，并不打算作为具体的医疗建议。如果您对所服用的药物有疑问或想了解更多信息，请咨询您的医生、药剂师或护士。
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APA的参考
(2019年8月28日)。柠檬酸咖啡因:兴奋剂(充分处方信息)，HealthyPlace。于2022年10月20日从//www.5wetown.com/other-info/sleep-disorders/caffeine-citrate-stimulant-full-prescribing-information检索到
