二重奏吡格列酮格列美脲-二重奏完整处方信息
品牌名称:Duetact
通用名称:盐酸吡格列酮格列美脲
内容:
描述
药理学
适应症和用法
禁忌症
警告
预防措施
不良反应
过量
用量和给药
如何提供
参考文献
眼科学数据
盐酸吡格列酮和格列美脲患者信息(说白了)
- 噻唑烷二酮类，包括吡格列酮，它是Duetact的一个组成部分，导致或加剧充血性心力衰竭的一些患者(见警告，盐酸吡格列酮)。开始Duetact后，仔细观察患者心力衰竭的体征和症状(包括过度、快速体重增加、呼吸困难和/或水肿)。如果出现这些体征和症状，应根据目前的护理标准对心力衰竭进行管理。此外，必须考虑停止Duetact。
- 有症状性心力衰竭的患者不建议使用Duetact。对于已确诊为NYHA III或IV级心力衰竭的患者禁用Duetact禁忌症而且警告，盐酸吡格列酮)。
描述
Duetact™(盐酸吡格列酮和格列美脲)片剂含有两种用于2型糖尿病管理的口服降糖药:盐酸吡格列酮和格列美脲。吡格列酮和一种磺酰脲类药物(包括格列美脲类药物)的联合使用，此前已在磺酰脲类药物控制不足的2型糖尿病患者的临床试验中获得批准。关于吡格列酮和格列美脲单药治疗的额外疗效和安全性信息可在每种药物的处方信息中找到。
盐酸吡格列酮是一种口服降糖药，主要作用是降低胰岛素抵抗。吡格列酮用于2型糖尿病的治疗。药理研究表明，吡格列酮可提高肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，抑制肝脏糖异生。吡格列酮改善血糖控制，同时降低循环胰岛素水平。
吡格列酮(±)-5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮盐酸盐属于不同的化学类别，与磺酰脲类、双胍类或α-葡萄糖苷酶抑制剂相比具有不同的药理作用。分子含有一个不对称中心，合成的化合物是外消旋物。吡格列酮的两种对映体在体内相互转化。结构公式如下所示:
盐酸吡格列酮
盐酸吡格列酮是一种无味的白色结晶粉末，分子式为C19H20.N2O3.S-HCl分子质量是392.90。它溶于N,N-二甲基甲酰胺，微溶于无水乙醇，极微溶于丙酮和乙腈，几乎不溶于水，不溶于醚。
格列美脲1-[[p-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-羧酰胺)乙基]苯基]磺酰基]-3-(反式-4-甲基环己基)-尿素是一种口服降糖药，属于磺酰脲类，用于2型糖尿病的治疗。这个分子是环己基取代基的反式异构体。其化学结构如下所示:
Glimepiride
格列美脲是一种白色到黄白色的结晶，无臭，到几乎无臭的粉末，分子式为C24 h34N4O5S，分子量为490.62。溶于二甲亚砜，微溶于丙酮，极微溶于乙腈和甲醇，几乎不溶于水。
Duetact可作为口服片剂，含有30mg盐酸吡格列酮(作为基础)和2mg格列美脲(30mg / 2mg)或30mg盐酸吡格列酮(作为基础)和4mg格列美脲(30mg / 4mg)，并与以下辅料配方:聚维酮USP，交叉纤维素钠NF，乳糖一水NF，硬脂酸镁NF，羟丙基纤维素NF，聚山梨酯80nf和微晶纤维素NF。
临床药理学
作用机制
Duetact
Duetact联合了两种具有不同作用机制的降糖药来改善2型糖尿病患者的血糖控制:吡格列酮盐酸盐，噻唑烷二酮类的成员，和格列美脲类的成员。噻唑烷二酮是胰岛素增敏剂，主要通过增强外周葡萄糖的利用起作用，而磺脲类是胰岛素促分泌剂，主要通过刺激功能正常的胰腺β细胞释放胰岛素起作用。
盐酸吡格列酮
吡格列酮的作用机制取决于胰岛素的存在。吡格列酮降低外周和肝脏的胰岛素抵抗，导致胰岛素依赖性葡萄糖释放增加，肝脏葡萄糖输出减少。吡格列酮是一种有效的高选择性激动剂，用于过氧化物酶体增殖物激活受体- γ (PPARγ)。PPAR受体在脂肪组织、骨骼肌和肝脏等重要的胰岛素作用组织中被发现。PPARγ核受体的激活调节了许多参与控制葡萄糖和脂质代谢的胰岛素反应基因的转录。
在糖尿病动物模型中，吡格列酮可降低胰岛素抵抗状态(如2型糖尿病)的高血糖、高胰岛素血症和高甘油三酯血症。吡格列酮产生的代谢变化导致胰岛素依赖组织的反应性增加，并在许多胰岛素抵抗的动物模型中观察到。
由于吡格列酮增强了循环胰岛素的作用(通过降低胰岛素抵抗)，它不能降低缺乏内源性胰岛素的动物模型的血糖。
Glimepiride
格列美脲降低血糖的主要作用机制似乎依赖于刺激功能正常的胰腺β细胞释放胰岛素。此外，胰外效应也可能在格列美脲等磺脲类药物的活性中发挥作用。这得到了临床前和临床研究的支持，这些研究表明，格列美脲可导致外周组织对胰岛素的敏感性增加。这些发现与一项长期、随机、安慰剂对照试验的结果一致，在该试验中，格列美脲治疗改善餐后胰岛素/ c肽反应和整体血糖控制，而没有产生临床意义上的空腹胰岛素/ c肽水平升高。然而，与其他磺脲类药物一样，长期服用格列美脲降低血糖的机制尚未明确。
药代动力学与药物代谢
吸收和生物利用度
Duetact
在健康受试者禁食条件下，单剂量Duetact 30mg / 2mg和30mg / 4mg片剂，同时给予ACTOS (30mg)和格列美脲(2mg或4mg)，进行生物等效性研究。beplay手机app下载
根据曲线下面积(AUC)和最大浓度(C马克斯)， Duetact 30mg / 2mg和30mg / 4mg与ACTOS 30mg同时使用格列美脲(分别为2mg或4mg)具有生物等效性(表1)。
表1。Duetact的平均(SD)药代动力学参数
| 养生法 | N | AUC (0-inf) (ng·h /毫升) |
N | C马克斯 (ng / mL) |
N | T马克斯 (h) |
N | T1／2 (h) |
|
| 30mg / 2mg Duetact | 吡格列酮 | 32 | 10116 (3641) |
34 | 986 (433) |
34 | 2.12 (1.10) |
32 | 10.43 (5.08) |
| glimepiride | 34 | 871 (342) |
34 | 168 (57.1) |
34 | 2.53 (0.73) |
34 | 8.23 (4.18) |
|
| 30毫克吡格列酮+ 格列美脲片2毫克 |
吡格列酮 | 32 | 11870 (3779) |
34 | 1011 (406) |
34 | 2.22 (1.38) |
32 | 11.83 (4.39) |
| glimepiride | 34 | 863 (340) |
34 | 190 (61.6) |
34 | 2.29 (1.17) |
34 | 6.47 (2.76) |
|
| 30mg / 4mg Duetact | 吡格列酮 | 36 | 10676 (3031) |
37 | 1103 (317) |
37 | 1.84 (0.96) |
36 | 9.64 (3.63) |
| glimepiride | 36 | 2435 (3063) |
37 | 308 (110) |
37 | 2.71 (0.67) |
36 | 11.01 (5.34) |
|
| 30毫克吡格列酮+ 格列美脲片4毫克 |
吡格列酮 | 36 | 12179 (3481) |
37 | 1188 (342) |
37 | 2.17 (1.06) |
36 | 10.47 (4.65) |
| glimepiride | 36 | 2432 (3217) |
37 | 360 (133) |
37 | 2.73 (1.15) |
36 | 9.56 (4.32) |
在服用Duetact后，食物没有改变格列美脲或吡格列酮的系统性暴露。食物的存在没有显著改变格列美脲血清浓度达到峰值的时间。然而，对于吡格列酮，当与食物一起给药时，达到峰值浓度的时间从1.6小时延迟到3.6小时。这种食物引起的时间延迟达到最大血清浓度(T马克斯)也与最大血清浓度降低9% (C马克斯)吡格列酮。这些变化不太可能具有临床意义。
盐酸吡格列酮
口服给药后，在空腹状态下，血清中吡格列酮首先在30分钟内测量到，在2小时内观察到峰值浓度。食物使血清浓度达到峰值的时间略微延迟至3至4小时，但不改变吸收的程度。
Glimepiride
口服给药后，格列美脲完全(100%)被胃肠道吸收。正常受试者单次口服剂量和2型糖尿病患者多次口服剂量的研究表明，格列美脲在给药后1小时内吸收显著，2 - 3小时后Cmax吸收显著。当格列美脲随餐服用时，平均Tmax略有增加(12%)，平均Cmax和血清浓度-时间曲线下总面积(AUC)略有下降(分别为8%和9%)。
分布
盐酸吡格列酮
单次给药吡格列酮的平均表观分布体积(Vd/F)为0.63±0.41 (mean±SD) L/kg体重。吡格列酮在人血清中广泛与蛋白结合(> 99%)，主要与血清白蛋白结合。吡格列酮也能与其他血清蛋白结合，但亲和力较低。代谢物M-III和M-IV也广泛与血清白蛋白结合(> 98%)。
Glimepiride
正常人静脉给药后，Vd/F为8.8 L (113 mL/kg)，机体总清除率(CL)为47.8 mL/min。蛋白结合大于99.5%。
新陈代谢
盐酸吡格列酮
吡格列酮通过羟基化和氧化广泛代谢;代谢物也部分转化为葡萄糖醛酸酯或硫酸盐缀合物。代谢物M-II和M-IV(吡格列酮的羟基衍生物)和M-III(吡格列酮的酮类衍生物)在2型糖尿病动物模型中具有药理活性。除吡格列酮外，M-III和M-IV是多次给药后在人血清中发现的主要药物相关物种。在稳定状态下，在健康志愿者和2型糖尿病患者中，吡格列酮约占总峰值血清浓度的30% - 50%和总AUC的20% - 25%。
体外实验数据表明，多种CYP亚型参与了吡格列酮的代谢。涉及的细胞色素P450亚型是CYP2C8，在较小程度上是CYP3A4，其他多种亚型包括主要的肝外CYP1A1。吡格列酮联合P450抑制剂和底物的体内研究已经进行(见预防措施，药物相互作用，盐酸吡格列酮)。使用吡格列酮治疗的患者尿液6ß-hydroxycortisol/皮质醇比值的测量显示，吡格列酮不是强CYP3A4酶诱导剂。
Glimepiride
格列美脲在静脉注射或口服后完全通过氧化生物转化代谢。主要代谢产物为环己基羟基甲基衍生物(M1)和羧基衍生物(M2)。CYP2C9已被证明参与格列美脲向M1的生物转化。M1经一种或几种细胞质酶进一步代谢为M2。在动物模型中，M1具有与其母体相比约1/3的药理活性，而不是M2;但M1的降糖作用是否具有临床意义尚不清楚。
排泄与排除
盐酸吡格列酮
口服给药后，约15%至30%的吡格列酮剂量在尿液中回收。吡格列酮的肾脏消除是可以忽略不计的，药物主要以代谢物及其缀合物的形式排出体外。据推测，大部分口服剂量或不变或作为代谢物排泄到胆汁中，并在粪便中消除。
吡格列酮和总吡格列酮的平均血清半衰期分别为3 ~ 7小时和16 ~ 24小时。吡格列酮有明显的清除率，CL/f，计算为5 ~ 7l /hr。
Glimepiride
口服14c -格列美脲后，7天尿液中放射性总回收率约为60%，其中M1(主要)和M2占80% -90%。粪便中回收的放射性约占总放射性的40%，M1和M2(主要)约占粪便中回收的70%。从尿液或粪便中未检出母体药物。患者静脉给药后，未观察到明显的格列美脲或其M1代谢物的胆道排泄。
特殊人群
肾功能不全
盐酸吡格列酮
与正常受试者相比，中度(肌酐清除率30 ~ 60ml /min)至重度(肌酐清除率< 30ml /min)肾损害患者中吡格列酮、M-III和M-IV的血清消除半衰期保持不变。肾功能不全的患者不建议调整剂量。
Glimepiride
对15例肾损害患者进行了单剂量、开放标签研究。3组平均肌酐清除率(CLcr)不同的患者给予格列美脲(3 mg);(I组，CLcr = 77.7 mL/min, n = 5)， (II组，CLcr = 27.7 mL/min, n = 3)， (III组，CLcr = 9.4 mL/min, n = 7)， 3组均发现格列美脲耐受性良好。结果显示，格列美脲血清水平随肾功能下降而降低。而血清M1和M2水平(平均AUC值)从I组到III组分别增加2.3倍和8.6倍。格列美脲的表观终末半衰期(T1/2)没有改变，而M1和M2的半衰期随着肾功能下降而增加。然而，M1 + M2的平均尿排泄量占剂量的百分比下降了(I - III组为44.4%，21.9%和9.3%)。
一项多剂量滴定研究也在16例2型糖尿病和肾损害患者中进行，剂量范围为每天1-8毫克，持续3个月。结果与单次给药后观察到的结果一致。所有CLcr小于22 mL/min的患者都能通过每天仅1 mg的剂量方案充分控制他们的葡萄糖水平。这项研究的结果表明，1毫克格列美脲的起始剂量可用于2型糖尿病和肾脏疾病患者，剂量可根据空腹血糖水平进行滴定用量和给药特殊患者人群)。
肝功能不全
盐酸吡格列酮
与正常对照组相比，肝功能受损的受试者(Child-Pugh分级B/C)吡格列酮和总吡格列酮平均峰值浓度降低了约45%，但平均AUC值没有变化。
如果患者表现出活动性肝病的临床证据或血清转氨酶水平(ALT)超过正常上限的2.5倍，则不应开始使用Duetact治疗预防措施，一般:盐酸吡格列酮，肝脏作用)。
Glimepiride
未对肝功能不全患者进行研究。
上了年纪的
盐酸吡格列酮
在健康老年受试者中，吡格列酮和总吡格列酮的血清峰值浓度无显著差异，但AUC值略高于年轻受试者，终末半衰期值略长于年轻受试者。这些变化的大小并不会被认为与临床相关。
Glimepiride
在一项使用6 mg / d给药方案的研究中，比较了≷65岁和>65岁2型糖尿病患者格列美脲的药代动力学。格列美脲药代动力学在两个年龄组间无显著差异。老年患者的稳态平均AUC比年轻患者低约13%;老年患者经体重调整后的平均清除率比年轻患者高11%左右。
儿科
没有在儿科患者中进行Duetact的药代动力学研究。
性别
盐酸吡格列酮
单药治疗或与磺脲类药物、二甲双胍或胰岛素联合，吡格列酮可改善男性和女性的血糖控制。平均C马克斯女性AUC值增加20% ~ 60%。在对照临床试验中，女性糖化血红蛋白(A1C)较基线下降的幅度一般大于男性(A1C的平均差异为0.5%)。由于治疗应针对每个患者进行个体化，以实现血糖控制，因此不建议仅根据性别调整剂量。
Glimepiride
在调整体重差异后，格列美脲的药代动力学在男性和女性之间没有差异。
种族
盐酸吡格列酮
各民族的药代动力学数据尚不清楚。
Glimepiride
目前还没有评估种族影响的药代动力学研究，但在格列美脲治疗2型糖尿病患者的安慰剂对照研究中，白人(n = 536)、黑人(n = 63)和西班牙裔(n = 63)的降糖效果相当。
其他人群
Glimepiride
格列美脲代谢在被鉴定为表型不同的药物代谢物的受试者中没有显著差异。格列美脲在病态肥胖患者中的药代动力学与正常体重组相似，除了C值较低马克斯和AUC。然而，C马克斯体表面积的AUC值归一化后，C马克斯肥胖患者的AUC可能是超重的结果，而不是由于格列美脲动力学的差异。
药物之间相互作用
吡格列酮(45mg)和磺酰脲(5mg格列吡嗪)联合口服，每天1次，持续7天，不改变格列吡嗪的稳态药代动力学。格列美脲和格列吡嗪具有相似的代谢途径，并由CYP2C9介导;因此，吡格列酮与格列美脲之间的药物相互作用被认为是不可能的。与Duetact的特异性药代动力学药物相互作用研究尚未进行，尽管已经对单独的吡格列酮和格列美脲组分进行了此类研究。
盐酸吡格列酮
在健康志愿者中研究了以下药物，并与吡格列酮45mg联合给药，每日一次。结果如下:
口服避孕药:吡格列酮(45 mg，每日1次)和口服避孕药(1 mg诺雷thindrone + 0.035 mg乙炔雌二醇，每日1次)联合服用21天，导致乙炔雌二醇AUC(0-24小时)下降11%和11-14%马克斯分别。norrethindrone的AUC (0-24h)和C马克斯．鉴于乙炔雌二醇药代动力学的高变异性，这一发现的临床意义尚不清楚。
咪达唑仑:服用吡格列酮15天，随后服用7.5 mg剂量的咪达唑仑糖浆，咪达唑仑C减少26%马克斯和AUC。
硝苯地平ER:男性和女性志愿者联合给予吡格列酮7天，同时口服30 mg硝苯地平ER，每天1次，持续4天，结果不变硝苯地平的最小二乘均值(90% CI)比值为0.83 (0.73 - 0.95)马克斯AUC为0.88(0.80 - 0.96)。鉴于硝苯地平药代动力学的高度变异性，这一发现的临床意义尚不清楚。
酮康唑:吡格列酮与酮康唑200 mg共给药7天，每日2次，未改变吡格列酮的最小二乘平均(90% CI)值比为1.14 (1.06 - 1.23)马克斯AUC为1.34 (1.26 ~ 1.41)，C为1.87 (1.71 ~ 2.04)分钟。
阿托伐他汀钙:吡格列酮与阿托伐他汀钙(立普妥®)共给药7天，每日1次，未改变吡格列酮的最小二乘均值(90% CI)比值为0.69 (0.57 - 0.85)马克斯AUC为0.76 (0.65 ~ 0.88)，C为0.96 (0.87 ~ 1.05)最小值．对于阿托伐他汀不变，C的最小二乘平均(90% CI)值之比为0.77 (0.66 - 0.90)马克斯AUC为0.86 (0.78 ~ 0.94)，C为0.92 (0.82 ~ 1.02)最小值．
细胞色素P450:见预防措施，药物相互作用，盐酸吡格列酮
Gemfibrozil: CYP2C8抑制剂Gemfibrozil(口服600 mg，每日2次)与吡格列酮(口服30 mg，每日2次)同时给药，10名健康志愿者在之前与Gemfibrozil(口服600 mg，每日2次)预处理2天，导致吡格列酮暴露(AUC0-24)为没有Gemfibrozil时吡格列酮暴露的226%(见预防措施，药物相互作用，盐酸吡格列酮)。1
利福平:10名健康志愿者同时服用利福平(口服600 mg，每日1次)、CYP2C8诱导剂吡格列酮(口服30 mg，每日1次)5天前与利福平(口服600 mg，每日1次)治疗，可使吡格列酮的AUC降低54%(见预防措施，药物相互作用，盐酸吡格列酮)。2
在其他药物相互作用研究中，吡格列酮对非索非那定、二甲双胍、地高辛、华法林、雷尼替丁或茶碱的药代动力学没有显著影响。
Glimepiride
磺胺脲类药物的降糖作用可能会被某些药物增强，包括非甾体抗炎药和其他高度蛋白结合的药物，如水杨酸酯、磺胺类药物、氯霉素、香豆素类药物、苯乙酯、单胺氧化酶抑制剂和-肾上腺素能阻滞剂。由于这些药物与格列美脲之间存在潜在的药物相互作用，当这些药物合用时，应密切观察患者是否出现低血糖。相反，当停用这些药物时，应密切观察患者是否血糖失控。
某些药物容易产生高血糖，并可能导致失控。这些药物包括噻嗪类药物和其他利尿剂、皮质类固醇、吩噻嗪类药物、甲状腺制品、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经药物和异烟肼。由于这些药物与格列美脲之间存在潜在的药物相互作用，当这些药物合用时，应密切观察患者是否血糖失控。相反，当停用这些药物时，应密切观察患者是否出现低血糖。
阿司匹林:阿司匹林(1 g，每日3次)和格列美脲联合用药可使格列美脲AUC降低34%，因此，平均CL/f增加34%。平均C马克斯下降了4%血糖和血清c肽浓度未受影响，无低血糖症状报告。来自临床试验的汇总数据显示，不加控制地同时给药阿司匹林和其他水杨酸盐，没有临床显著不良反应的证据。
西咪替丁/雷尼替丁:西咪替丁(800 mg，每日1次)或雷尼替丁(150 mg，每日2次)与单次口服4 mg格列美脲的口服剂量合用，对格列美脲的吸收和处置没有显著改变，在低血糖症状学上没有观察到差异。来自临床试验的汇总数据显示，不受控制的同时给药h2受体拮抗剂没有临床显著不良反应的证据。
普萘洛尔:同时服用普萘洛尔(40 mg，每日3次)和格列美脲显著增加C马克斯格列美脲的AUC和T1/2分别降低了23%、22%和15%，CL/f降低了18%。然而，从尿液中恢复M1和M2没有改变。接受普萘洛尔和安慰剂的正常受试者对格列美脲的药效学反应几乎相同。2型糖尿病患者临床试验的汇总数据显示，无控制的β -受体阻滞剂同时给药没有临床显著不良反应的证据。然而，如果使用β -受体阻滞剂，应谨慎，并应警告患者潜在的低血糖。
华法林:在健康受试者给予单剂量(25 mg)外消旋华法林后，同时给予格列美脲(4 mg，每日1次)并不改变R-和s -华法林对映体的药代动力学特征。华法林血浆蛋白结合未见变化。格列美脲治疗对华法林的药效学反应有轻微的，但有统计学意义的降低。在格列美脲治疗期间，凝血酶原时间(PT)曲线下平均面积和最大PT值的降低非常小(分别为3.3%和9.9%)，不太可能具有临床意义。
雷米普利:正常受试者每日1次联合服用雷米普利(一种血管紧张素转换酶抑制剂)5mg后，血糖、胰岛素、c肽和血浆胰高血糖素对2 mg格列美脲的反应不受影响。无低血糖症状报告。来自2型糖尿病患者临床试验的汇总数据显示，无控制的ACE抑制剂同时给药没有临床显著不良反应的证据。
咪康唑:口服咪康唑和口服降糖药之间的潜在相互作用导致严重的低血糖已被报道。这种相互作用是否也与咪康唑静脉、局部或阴道制剂发生尚不清楚。格列美脲可能与细胞色素P450 2C9的抑制剂(如氟康唑)和诱导剂(如利福平)相互作用。
虽然没有与格列美脲进行特定的相互作用研究，但来自临床试验的汇总数据显示，与不受控制的钙通道阻滞剂、雌激素、贝特类药物、非甾体抗炎药、HMG CoA还原酶抑制剂、磺胺类药物或甲状腺激素同时给药，没有临床显著的不良相互作用的证据。
药效学和临床效果
盐酸吡格列酮
临床研究表明吡格列酮可改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性。吡格列酮增强细胞对胰岛素的反应性，增加胰岛素依赖性葡萄糖的释放，改善肝脏对胰岛素的敏感性，改善功能失调的葡萄糖稳态。在2型糖尿病患者中，吡格列酮产生的胰岛素抵抗降低导致血浆葡萄糖浓度降低，血浆胰岛素水平降低，A1C值降低。基于一项开放标签扩展研究的结果，吡格列酮的降血糖效果似乎至少持续一年。在对照临床研究中，吡格列酮联合磺酰脲类药物对血糖控制有加性作用。
脂质异常患者纳入吡格列酮安慰剂对照单药治疗临床研究。总的来说，与安慰剂组相比，接受吡格列酮治疗的患者甘油三酯平均下降，高密度脂蛋白胆固醇平均增加，低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇没有一致的平均变化。在吡格列酮与磺酰脲类药物的16周和24周联合治疗研究中也发现了类似的结果。
Glimepiride
在健康受试者中，单次口服剂量低至0.5-0.6 mg后，首次出现轻度降糖效果。达到最大效果所需的时间(即最低血糖水平[T最小值])约需2至3小时。在2型糖尿病患者中，口服格列美脲14天后，空腹和餐后2小时血糖水平均显著低于安慰剂组(1,2,4,8 mg，每日一次)。所有积极治疗组的降糖效果维持在24小时以上。
在更大剂量范围的研究中，发现在格列美脲1 ~ 4mg /天的范围内，血糖和糖化血红蛋白以剂量依赖的方式反应。一些患者，特别是空腹血糖(FPG)水平较高的患者，可能受益于格列美脲剂量高达8mg，每天一次。当格列美脲每天服用一次或两次时，没有发现反应差异。
在两项为期14周的安慰剂对照研究中，720名受试者中，与安慰剂治疗的患者相比，每天1次服用8 mg格列美脲的患者A1C的平均净降低为2.0%(绝对值单位)。在一项对饮食管理无反应的2型糖尿病患者的长期随机安慰剂对照研究中，格列美脲治疗改善了餐后胰岛素/ c肽反应，75%的患者实现并维持了血糖和糖化血红蛋白的控制。疗效结果不受年龄、性别、体重或种族的影响。在既往治疗患者的长期扩展试验中，格列美脲治疗2年半后，平均空腹血糖(FPG)或A1C水平未见明显恶化。
格列美脲治疗可有效控制血糖，而不会对2型糖尿病患者的血浆脂蛋白谱产生有害变化。
临床研究
目前还没有Duetact的临床疗效研究。然而，单独成分的功效和安全性已经在之前得到了证实。在两项临床研究中，吡格列酮和一种磺酰脲(包括格列美脲)联合用药的有效性和安全性已得到评估。这些临床研究证实了吡格列酮在磺脲类药物治疗时对控制不充分的2型糖尿病患者血糖控制方面的额外益处。在30mg / 2mg和30mg / 4mg剂量强度下，证明了Duetact与吡格列酮和格列美脲片的生物等效性临床药理学，药代动力学和药物代谢，吸收和生物利用度)。
吡格列酮附加治疗对磺脲类药物控制不足患者的临床研究
在2型糖尿病患者中进行了两项随机对照临床研究，以评估吡格列酮加磺酰脲的安全性和有效性。两项研究都纳入了血糖控制不充分的患者，他们接受磺酰脲类药物治疗，或单独或联合另一种抗高血糖药物。除磺脲类药物外，所有其他抗高血糖药物均在开始研究治疗前停用。在第一项研究中，560名患者被随机分配接受15毫克或30毫克吡格列酮或安慰剂，每天一次，在他们目前的磺酰脲治疗方案的基础上，持续16周。在第二项研究中，702名患者被随机分配接受30毫克或45毫克吡格列酮，每天一次，在他们目前的磺酰脲治疗方案的基础上，持续24周。
在第一项研究中，与单纯使用磺酰脲治疗相比，在16周后使用吡格列酮15 mg或30 mg，每日一次，显著降低平均A1C 0.88%和1.28%，平均FPG 39.4 mg/dL和57.9 mg/dL。在第二项研究中，第24周时，30mg和45mg剂量的A1C较基线的平均降低分别为1.55%和1.67%。FPG较基线的平均降低分别为51.5 mg/dL和56.1 mg/dL。基于A1C和FPG的降低(表2)，无论磺酰脲剂量如何，吡格列酮均可显著改善血糖控制。
表2。16周和24周盐酸吡格列酮+磺酰脲联合研究的血糖参数
| 参数 | 安慰剂+磺酰脲 | 吡格列酮15 mg +磺酰脲 | 吡格列酮30mg +磺酰脲 | |
| 16周的研究 | ||||
| *基线p ≷0.050显著变化 â€与安慰剂加磺酰脲有显著性差异，p ≤0.050 (a) A1C较基线下降≷6.1%或≷0.6%的患者 |
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糖化血红蛋白(%)
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N = 181
|
N = 176
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N = 182
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|
| 应答者率(%)(a) | 23.8 | 56.8 | 74.2 | |
台塑(mg / dL)
|
N = 182
|
N = 179
|
N = 186
|
|
| 参数 | 吡格列酮30mg +磺酰脲 | 吡格列酮45mg +磺酰脲 | ||
| 24周的研究中 | ||||
糖化血红蛋白(%)
|
N = 340
|
N = 332
|
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| 应答者率(%)(a) | 77.4 | 79.5 | ||
台塑(mg / dL)
|
N = 338
|
N = 329
|
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| 应答者率(%)(b) | 63.6 | 71.1 | ||
适应症和用法
Duetact可作为饮食和运动的辅助药物，作为每日一次的联合治疗，用于改善已使用吡格列酮和磺酰脲类药物联合治疗的2型糖尿病患者的血糖控制，或仅使用磺酰脲类药物无法充分控制糖尿病的患者，或最初仅使用吡格列酮且需要额外的血糖控制的患者。
2型糖尿病的管理还应包括营养咨询、必要时减轻体重和锻炼。这些努力不仅对2型糖尿病的初级治疗很重要，而且对维持药物治疗的疗效也很重要。
禁忌症
对于已建立纽约心脏协会(NYHA) III或IV级心力衰竭的患者禁用Duetact黑框警告)．
此外，Duetact禁忌用于以下患者:
- 已知对吡格列酮、格列美脲或Duetact的任何其他成分过敏。
- 糖尿病酮症酸中毒，伴或不伴昏迷。这种情况应该用胰岛素治疗。
警告
Glimepiride
心血管疾病死亡风险增加的特别警告
据报道，口服降糖药与单纯饮食治疗或饮食加胰岛素治疗相比，与心血管死亡率增加有关。这一警告是基于大学糖尿病项目(UGDP)进行的一项长期、前瞻性临床试验，旨在评估降糖药物在预防或延缓非胰岛素依赖型糖尿病患者血管并发症方面的有效性。这项研究涉及823名患者，他们被随机分配到四个治疗组之一(糖尿病，19餐2:747- 830,1970)。
UGDP报告称，饮食加固定剂量甲苯丁胺(每天1.5克)治疗5 - 8年的患者的心血管死亡率约为仅饮食治疗患者的2-1/2倍。未观察到总死亡率显著增加，但由于心血管死亡率增加，停止使用甲苯丁胺，因此限制了研究显示总死亡率增加的机会。尽管对这些结果的解释存在争议，但UGDP研究的结果为这一警告提供了充分的基础。患者应被告知格列美脲片的潜在风险和优点以及其他治疗模式。
虽然本研究只包括了磺酰脲类的一种药物(甲苯丁胺)，但从安全的角度考虑，鉴于它们在作用方式和化学结构上的密切相似性，这一警告也可能适用于该类的其他口服降糖药。
盐酸吡格列酮
心力衰竭和其他心脏效应
吡格列酮与其他噻唑烷二酮类药物一样，单独使用或与其他抗糖尿病药物(包括胰岛素)联合使用时，可导致液体潴留。液体潴留可导致或加重心力衰竭。应观察患者心力衰竭的体征和症状。如果出现这些体征和症状，应根据目前的护理标准对心力衰竭进行管理。此外，必须考虑停用或减少吡格列酮的剂量。在批准前的临床试验中，未对NYHA III和IV级心脏状态患者进行研究，这些患者不建议使用吡格列酮黑框警告而且禁忌症)．
在一项为期16周的美国双盲、安慰剂对照临床试验中，566名2型糖尿病患者参与了吡格列酮15 mg和30 mg联合胰岛素治疗，与单独胰岛素治疗进行了比较。该试验包括长期糖尿病患者和高患病率的既往疾病患者，包括:动脉高血压(57.2%)、周围神经病变(22.6%)、冠心病(19.6%)、视网膜病变(13.1%)、心肌梗死(8.8%)、血管疾病(6.4%)、心绞beplay手机app下载痛(4.4%)、中风和/或短暂性脑缺血发作(4.1%)和充血性心力衰竭(2.3%)。
在这项研究中，191例接受15mg吡格列酮+胰岛素治疗的患者中有2例(1.1%)，188例接受30mg吡格列酮+胰岛素治疗的患者中有2例(1.1%)发生充血性心力衰竭，而187例仅接受胰岛素治疗的患者中没有一例发生充血性心力衰竭。所有4例患者既往均有心血管病史，包括冠状动脉疾病、冠脉搭桥术和心肌梗死。beplay手机app下载在一项24周剂量控制研究中，吡格列酮与胰岛素联合使用，0.3%的30 mg患者(1/345)和0.9%的45 mg患者(3/345)报告CHF为严重不良事件。
对这些研究数据的分析并没有发现预测胰岛素联合治疗增加充血性心力衰竭风险的特定因素。
2型糖尿病和充血性心力衰竭(收缩功能障碍)
一项上市后24周的安全性研究比较了吡格列酮(n=262)和格列本脲(n=256)在NYHA II级和III级心衰和射血分数小于40%(基线时平均EF为30%)的未控制糖尿病患者(基线时平均A1C为8.8%)中的安全性。在研究过程中，9.9%的吡格列酮组患者因充血性心力衰竭住院过夜，而格列本脲组患者为4.7%，6周后观察到治疗差异。这种与吡格列酮相关的不良事件在基线使用胰岛素的患者和64岁以上患者中更为明显。治疗组之间的心血管死亡率无差异。
如果吡格列酮用于2型糖尿病和收缩期心力衰竭(NYHA II级)患者，应以最低批准剂量开始使用。如果后续剂量有必要增加，应在治疗几个月后逐渐增加剂量，并仔细监测体重增加、水肿或CHF加重的体征和症状(见用量和给药特殊患者人群)。
前瞻性吡格列酮在大血管事件中的临床试验(前瞻性)
在前瞻性研究中，5238例有大血管疾病病史的2型糖尿病患者接受ACTOS治疗(n=2605)，强制滴定至45mg，每日一次，或安慰剂(n=2633)(见不良反应)．ACTOS组发生严重心衰事件的患者比例(5.7%，n=149)高于安慰剂组(4.1%，n=108)。ACTOS组报告严重心力衰竭后的死亡发生率为1.5% (n=40)，安慰剂组为1.4% (n=37)。在基线时接受含胰岛素方案治疗的患者中，ACTOS组严重心力衰竭的发生率为6.3% (n=54/864)，安慰剂组为5.2% (n=47/896)。对于基线时接受含磺脲类方案治疗的患者，ACTOS组严重心衰发生率为5.8% (n=94/1624)，安慰剂组为4.4% (n=71/1626)。
预防措施
一般
盐酸吡格列酮
吡格列酮只有在胰岛素存在的情况下才发挥其降糖作用。因此，Duetact不应用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗。
低血糖:接受吡格列酮联合胰岛素或口服降糖药的患者可能存在低血糖的风险，可能有必要减少伴随药物的剂量。
心血管:在排除了纽约心脏协会(NYHA) III级和IV级心脏状态患者的美国安慰剂对照临床试验中，与安慰剂治疗患者相比，单药吡格列酮或联合磺酰脲类或二甲双胍治疗患者与体积扩张相关的严重心脏不良事件发生率没有增加。在胰岛素联合治疗的研究中，少数既往有心脏病史的患者在使用吡格列酮联合胰岛素治疗时发生充血性心力衰竭警告，盐酸吡格列酮，心力衰竭和其他心脏效应)。在批准前的吡格列酮临床试验中，未对NYHA III和IV级心脏状态患者进行研究。吡格列酮不适用于NYHA III或IV级心脏状态的患者。
在吡格列酮上市后的经验中，有充血性心力衰竭病例的报道，包括既往已知心脏疾病的患者和非已知心脏疾病的患者。
水肿:在所有的美国吡格列酮临床试验中，与安慰剂治疗的患者相比，吡格列酮治疗的患者更频繁地报告水肿，并且似乎与剂量有关(见不良反应，盐酸吡格列酮)。在上市后经验中，已收到水肿开始或恶化的报告。由于噻唑烷二酮类，包括吡格列酮，可引起液体潴留，从而加剧或导致充血性心力衰竭，Duetact在有心力衰竭风险的患者中应谨慎使用。患者应监测心脏衰竭的体征和症状(见黑框警告，警告盐酸吡格列酮，和预防措施，患者信息)。
体重增加:单独使用吡格列酮和联合其他降糖药观察到与剂量相关的体重增加(表3)。体重增加的机制尚不清楚，但可能涉及液体潴留和脂肪积累的联合作用。
表3。吡格列酮双盲临床试验中体重基线变化(kg)
| 对照组(安慰剂) | 吡格列酮15毫克 | 吡格列酮30毫克 | 吡格列酮45毫克 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 中位数 (25日/ 75 thpercentile) |
中位数 (25日/ 75 thpercentile) |
中位数 (25日/ 75 thpercentile) |
中位数 (25日/ 75 thpercentile) |
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| 注:试验期16 ~ 26周 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 单药治疗 | -1.4 (-2.7/0.0) n = 256 |
0.9 (-0.5/3.4) N = 79 |
1.0 (-0.9/3.4) n = 188 |
2.6 (0.2/5.4) N = 79 |
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| 联合治疗 | 磺酰脲类 二甲双胍 胰岛素 |
-0.5 (-1.8/0.7) n = 187 -1.4 (-3.2/0.3) n = 160 0.2 (-1.4/1.4) n = 182 |
2.0 (0.2/3.2) n = 183 N/A 2.3 (0.5/4.3) n = 190 |
3.1 (1.1/5.4) n = 528 0.9 (-0.3/3.2) n = 567 3.3 (0.9/6.3) n = 522 |
4.1 (1.8/7.3) n = 333 1.8 (-0.9/5.0) n = 407 4.1 (1.4/6.8) n = 338 |
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排卵:与其他噻唑烷二酮类药物一样，吡格列酮治疗可导致一些绝经前无排卵妇女排卵。因此，建议绝经前妇女在服用Duetact时采取适当的避孕措施。这种可能的影响尚未在临床研究中进行调查，因此这种情况发生的频率尚不清楚。
血液学:在所有使用吡格列酮的临床研究中，使用吡格列酮的患者平均血红蛋白值下降2%至4%。这些变化主要发生在治疗的前4至12周内，此后保持相对稳定。这些变化可能与血浆容量增加有关，很少与任何显著的血液学临床影响相关(见不良反应，实验室异常，盐酸吡格列酮，血液学)。二联可引起血红蛋白和红细胞压积降低。
肝脏效应:在全球批准前的临床研究中，超过4500名受试者接受了吡格列酮治疗。在美国的临床研究中，超过4700名2型糖尿病患者接受了吡格列酮治疗。在临床研究中没有证据表明药物诱导的肝毒性或ALT水平升高。
在美国预先批准的安慰剂对照临床试验中，1526例吡格列酮治疗患者中有4例(0.26%)，793例(0.25%)安慰剂治疗患者中有2例(0.25%)的ALT值为正常上限≥3倍。用吡格列酮治疗的患者ALT升高是可逆的，与吡格列酮治疗没有明显的相关性。
在吡格列酮上市后经验中，已收到肝炎和肝酶升高至正常上限3倍或更多的报告。这些报道很少涉及有或无致命结局的肝衰竭，尽管因果关系尚未确定。
在获得额外的大型长期对照临床试验结果和额外的吡格列酮上市后安全性数据之前，建议使用Duetact治疗的患者进行定期肝酶监测。
所有患者在开始使用Duetact治疗前应评估血清ALT(丙氨酸转氨酶)水平，之后应根据医疗保健专业人员的临床判断定期进行评估。如果出现提示肝功能障碍的症状，如恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食或尿色深，也应进行肝功能检查。在实验室评估之前，应根据临床判断来决定是否继续使用Duetact治疗。如果观察到黄疸，应停止药物治疗。
如果患者表现出活动性肝病的临床证据或ALT水平超过正常上限的2.5倍，则不应开始使用Duetact治疗。在基线或Duetact治疗期间任何时间出现肝酶轻度升高(ALT水平为正常上限的1 ~ 2.5倍)的患者应进行评估，以确定肝酶升高的原因。对于肝酶轻度升高的患者，开始或继续使用Duetact治疗应谨慎进行，并包括适当的临床随访，包括更频繁的肝酶监测。如果血清转氨酶水平升高(ALT >是正常上限的2.5倍)，应更频繁地进行肝功能检查，直到水平恢复到正常或预处理值。如果ALT水平超过正常上限的3倍，应尽快重复测试。如果ALT水平仍然是正常上限的>的3倍，或者如果患者有黄疸，应该停止Duetact治疗。
黄斑水肿:在服用吡格列酮或另一种噻唑烷二酮的糖尿病患者上市后经验中，有黄斑水肿的报道。部分患者表现为视力模糊或视力下降，但部分患者似乎已通过常规眼科检查确诊。部分患者在诊断黄斑水肿时出现外周水肿。部分患者停用噻唑烷二酮后黄斑水肿有所改善。吡格列酮与黄斑水肿之间是否存在因果关系尚不清楚。糖尿病患者应该根据美国糖尿病协会的护理标准，定期由眼科医生进行眼科检查。此外，任何糖尿病患者报告任何类型的视觉症状，应立即转到眼科医生，无论患者的基础药物或其他身体发现(见不良反应)．
骨折:在一项针对2型糖尿病患者(平均糖尿病病程9.5年)的随机试验(PROactive)中，服用吡格列酮的女性患者骨折发生率增加。在平均34.5个月的随访中，吡格列酮组女性骨折发生率为5.1%(44/870)，安慰剂组为2.5%(23/905)。这种差异在第一年的治疗后被注意到，并在研究过程中保持不变。女性患者骨折多为非椎体骨折，包括下肢和上肢远端骨折。服用吡格列酮1.7%(30/1735)而服用安慰剂2.1%(37/1728)的男性骨折发生率没有增加。在使用吡格列酮治疗的患者，尤其是女性患者的护理中，应考虑骨折的风险，并应根据当前的护理标准，注意评估和维持骨骼健康。
一般
Glimepiride
低血糖:所有磺酰脲类药物都能产生严重的低血糖。正确选择患者、剂量和用药说明对避免低血糖发作很重要。肾功能受损的患者可能对格列美脲的降糖作用更敏感。对于这些患者，建议起始剂量为1毫克格列美脲，每日1次，然后适当剂量滴定用量和给药特殊患者人群)。虚弱或营养不良的患者，以及那些肾上腺、垂体或肝功能不全的患者特别容易受到降糖药物的降糖作用的影响。低血糖在老年人和服用β -肾上腺素能阻断药物或其他交感神经抑制剂的人群中可能难以识别。当热量摄入不足、剧烈或长时间运动后、摄入酒精或使用多种降糖药物时，更容易发生低血糖。联合使用格列美脲与胰岛素或二甲双胍可增加低血糖的可能性。
血糖失控:当一个稳定在任何糖尿病治疗方案的患者暴露在压力下，如发烧、创伤、感染或手术，可能会发生血糖失控。在许多患者中，任何口服降糖药(包括Duetact)将血糖降至理想水平的有效性在一段时间后都会下降，这可能是由于糖尿病严重程度的进展或对药物的反应性降低。
实验室测试
应定期进行FPG和A1C测量，以监测血糖控制和Duetact的治疗反应。
建议所有患者在开始使用Duetact治疗前进行肝酶监测，之后根据卫生保健专业人员的临床判断定期进行肝酶监测预防措施，一般:盐酸吡格列酮，肝作用和不良反应，实验室异常，盐酸吡格列酮，血清转氨酶水平)。
患者须知
患者应被告知遵守饮食指导、定期锻炼计划、定期检测血糖和糖化血红蛋白的重要性。在紧张时期，如发烧、外伤、感染或手术，药物需求可能会改变，应提醒患者及时寻求医疗建议。患者也应该被告知Duetact和其他治疗模式的潜在风险和优势。
在开始Duetact治疗之前，应向患者和负责的家庭成员解释低血糖的风险，其症状和治疗方法，以及易导致低血糖发展的条件(见beplay手机app下载预防措施，通用:盐酸吡格列酮与格列美脲，降糖)。Duetact与其他抗高血糖药物联合治疗也可能导致低血糖。
在服用Duetact期间出现体重异常快速增加或水肿或出现呼吸短促或其他心力衰竭症状的患者应立即向他们的医生报告这些症状。
患者应被告知，将在治疗开始前进行肝功能血检，之后根据医疗保健专业人员的临床判断定期进行血检。如果患者出现不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食或尿色变深，应立即就医。
使用噻唑烷二酮治疗，包括Duetact片的活性吡格列酮成分，可能导致一些绝经前无排卵妇女排卵。因此，这些患者在服用Duetact时可能会增加怀孕的风险。这种可能的影响尚未在临床研究中进行调查，因此这种情况发生的频率尚不清楚。因此，应建议绝经前妇女采取适当的避孕措施。服用Duetact期间怀孕或计划怀孕的患者应建议与医生讨论适合维持适当血糖控制的方案预防措施，怀孕:怀孕C类)。
应告知患者每日一次单剂量Duetact与第一顿主餐一起服用，并指示仅在医生指示下才应改变剂量(见用量和给药，最大推荐剂量)。
药物的相互作用
盐酸吡格列酮
体内药物-药物相互作用研究表明，吡格列酮可能是cyp450亚型3A4底物的弱诱导剂。
CYP2C8酶抑制剂(如gemfibrozil)可显著增加吡格列酮的AUC, CYP2C8酶诱导剂(如利福平)可显著降低吡格列酮的AUC。因此，如果在吡格列酮治疗期间开始或停止使用CYP2C8抑制剂或诱导剂，可能需要根据临床反应改变糖尿病的治疗方案(见临床药理学，药物-药物相互作用，盐酸吡格列酮)。
Glimepiride
(见临床药理学，药物-药物相互作用，格列美脲)
致癌，突变，生育力损害
Duetact
目前还没有Duetact的动物实验。以下数据基于分别使用吡格列酮或格列美脲进行的研究结果。
盐酸吡格列酮
在雄性和雌性大鼠中进行了为期两年的致癌性研究，口服剂量高达63 mg/kg(大约是人类最大推荐口服剂量45 mg(基于mg/m2)的14倍)。除膀胱外，其他器官均未发现药物性肿瘤。在雄性大鼠中观察到良性和/或恶性移行细胞肿瘤，剂量为4 mg/kg/天及以上(大约等于基于mg/m2的最大推荐口服剂量)。在雄性和雌性小鼠中进行了为期两年的致癌性研究，口服剂量高达100mg /kg/天(大约是基于mg/m2的最大推荐人类口服剂量的11倍)。在任何器官均未观察到药物诱发肿瘤。
在对1800多名接受吡格列酮的临床试验患者的泌尿细胞学前瞻性评估中，没有发现新的膀胱肿瘤病例。在两项将吡格列酮与安慰剂或格列本脲进行比较的3年研究中，服用吡格列酮的患者中有16/3656(0.44%)报告膀胱癌，而未服用吡格列酮的患者中有5/3679(0.14%)报告膀胱癌。排除诊断为膀胱癌时暴露于研究药物不足一年的患者后，有6例(0.16%)服用吡格列酮，2例(0.05%)服用安慰剂。
在一系列遗传毒理学研究中，盐酸吡格列酮没有致突变性，包括Ames细菌试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验(CHO/HPRT和AS52/XPRT)、使用CHL细胞的体外细胞遗传学试验、不定期DNA合成试验和体内微核试验。
在交配和妊娠期间，雄性和雌性大鼠每天口服40 mg/kg盐酸吡格列酮，未观察到对生育能力的不良影响(约为人类最大推荐口服剂量的9倍，以mg/m为基础)2)．
Glimepiride
对大鼠进行的研究表明，在30个月的时间里，全饲料中最高剂量为5000ppm(根据表面积计算，约为人类最大推荐剂量的340倍)，没有致癌的证据。在小鼠中，给予格列美脲24个月导致良性胰腺腺瘤形成的增加，这与剂量有关，被认为是慢性胰腺刺激的结果。在本研究中，对小鼠腺瘤形成无影响的剂量为完全饲料中的320 ppm，或46-54 mg/kg体重/天。这大约是人体根据表面积每天一次的最大推荐剂量8毫克的35倍。
在一系列体外和体内致突变性研究(Ames试验、体细胞突变、染色体畸变、非计划DNA合成、小鼠微核试验)中，格列美脲无致突变性。
在暴露于2500 mg/kg体重的动物中，格列美脲对雄性小鼠的生育能力没有影响(是基于表面积的人类最大推荐剂量的1700倍)。格列美脲对雄性和雌性大鼠的生育能力没有影响，剂量达到4000 mg/kg体重(约为人体表面积最大推荐剂量的4000倍)。
动物毒理学
盐酸吡格列酮
在口服盐酸吡格列酮的小鼠(100mg /kg)、大鼠(4mg /kg及以上)和犬(3mg /kg)中观察到心脏增大(分别约为小鼠、大鼠和犬人类最大推荐口服剂量的11、1和2倍，以mg/m2为基础)。在一项为期一年的大鼠研究中，口服剂量为160 mg/kg/天(约为人体最大推荐口服剂量(以mg/m2为基础)的35倍)时，出现了因明显心功能障碍而导致的药物相关早期死亡。在一项对猴子进行的为期13周的研究中，口服剂量为8.9 mg/kg及以上(根据mg/m2计算，约为人类最大推荐口服剂量的4倍)，发现心脏增大，但在一项为期52周的口服剂量为32 mg/kg(根据mg/m2计算，约为人类最大推荐口服剂量的13倍)的研究中没有发现心脏增大。
Glimepiride
在暴露于320 mg格列美脲/kg/天，持续12个月的比格犬中观察到血清葡萄糖值降低和胰腺β细胞脱颗粒(约为基于表面积的人类推荐剂量的1000倍)。在任何器官均未观察到肿瘤形成的证据。一只母犬和一只公犬患上双侧囊下白内障。非glp研究表明，格列美脲不太可能加剧白内障的形成。在几个糖尿病和白内障大鼠模型中，格列美脲的共同致白内障潜力评价为阴性，在器官培养中，格列美脲对牛晶状体代谢没有不良影响。
怀孕
C类怀孕
Duetact
因为目前的信息强烈表明，怀孕期间血糖水平异常与先天性异常的高发有关，以及新生儿发病率和死亡率的增加，大多数专家建议在怀孕期间使用胰岛素，以保持血糖水平尽可能接近正常。在怀孕期间不应该使用二重天，除非潜在的好处证明了对胎儿的潜在风险。
目前还没有关于孕妇Duetact或其个别成分的充分和良好对照研究。目前还没有对Duetact的联合产品进行动物研究。以下数据基于分别使用吡格列酮或格列美脲进行的研究结果。
盐酸吡格列酮
吡格列酮口服剂量不超过80 mg/kg的大鼠或在器官发生过程中不超过160 mg/kg的家兔均无致畸作用(分别约为人体最大推荐口服剂量的17倍和40倍，以mg/m2为基础)。在大鼠口服剂量为40 mg/kg/天及以上(约为人类最大推荐口服剂量的10倍，以mg/m2为基础)时，观察到延迟分娩和胚胎毒性(表现为移植后损失增加，发育迟缓和胎儿体重减轻)。在大鼠后代中未观察到功能或行为毒性。在家兔中，在口服剂量为160 mg/kg时观察到胚胎毒性(约为人类最大推荐口服剂量的40倍，以mg/m2为基础)。在妊娠后期和哺乳期口服剂量为10 mg/kg及以上的大鼠后代中，观察到由于体重下降而导致的出生后发育延迟(大约是基于mg/m2的最大推荐人类口服剂量的2倍)。
Glimepiride
致畸作用:格列美脲对口服剂量高达4000mg /kg体重的大鼠(按表面积计算，约为人体最大推荐剂量的4000倍)或口服剂量高达32mg /kg体重的家兔(按表面积计算，约为人体最大推荐剂量的60倍)不产生致畸作用。格列美脲被证明与大鼠宫内胎儿死亡有关，如果给药剂量低至人类剂量(以表面积计)的50倍，而在兔子宫内胎儿死亡中，如果给药剂量低至人类剂量(以表面积计)的0.1倍。这种胎儿毒性仅在引起母体低血糖的剂量下观察到，在其他磺脲类药物中也有类似的发现，并且被认为与格列美脲的药理(降糖)作用直接相关。
非致畸作用:在一些对大鼠的研究中，在妊娠期和哺乳期暴露于高水平格列美脲的母鼠的后代在出生后出现了包括肱骨缩短、增厚和弯曲在内的骨骼畸形。在母鼠的血清和母乳以及幼鼠的血清中观察到明显浓度的格列美脲。这些骨骼变形被确定为暴露于格列美脲的母亲哺乳的结果。
据报道，在分娩时接受磺脲类药物的母亲所生的新生儿出现了长期严重低血糖(4至10天)。随着半衰期延长的药物的使用，这种情况的报道更为频繁。计划怀孕的患者应该咨询他们的医生，建议他们在整个怀孕和哺乳过程中改用胰岛素。
哺乳期妇女
目前还没有对Duetact的组合成分进行研究。在对个别成分进行的研究中，泌乳大鼠的乳汁中分泌吡格列酮，在母鼠的血清和母乳以及幼鼠的血清中观察到显著浓度的格列美脲。目前尚不清楚吡格列酮或格列美脲是否在人乳中分泌。然而，其他磺脲类药物则通过人乳排出体外。因为在哺乳婴儿中可能存在潜在的低血糖，并且由于对哺乳动物的影响，Duetact不应该给哺乳妇女使用。如果停用Duetact，如果单靠饮食不足以控制血糖，则应考虑胰岛素治疗(见预防措施妊娠:妊娠类C，格列美脲，非致畸作用)。
儿童使用
Duetact在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。
老年人使用
盐酸吡格列酮
在吡格列酮安慰剂对照临床试验中，约500名65岁及以上的患者。这些患者与年轻患者之间的有效性和安全性没有显著差异。
Glimepiride
在美国对格列美脲的临床研究中，1986名患者中有608人年龄在65岁及以上。这些受试者与年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，但不能排除一些老年人的敏感性更高。
在一项使用每日6mg给药方案的研究中，比较了格列美脲在≷65岁(n=49)和>65岁(n=42) 2型糖尿病患者的药代动力学。格列美脲药代动力学在两个年龄组间无显著差异(见临床药理学，特殊人群，老年人:格列美脲)。
已知格列美脲主要由肾脏排出，肾功能受损患者对该药发生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者肾功能下降的可能性更大，在选择剂量时应注意，监测肾功能可能是有用的。
老年患者对降糖药物的降糖作用尤其敏感。对于老年、虚弱或营养不良患者，或肾功能和肝功能不全患者，应根据开始治疗前后的血糖水平，对初始剂量、剂量增量和维持剂量进行保守，以避免低血糖反应。低血糖在老年人和服用β -肾上腺素能阻断药物或其他交感神经溶解剂的人群中可能难以识别临床药理学特殊人群，肾功能不全:格列美脲;注意事项，一般:格列美脲，低血糖和用量和给药特殊患者人群)。
不良反应
在对照的16周临床研究中，在安慰剂加磺酰脲和吡格列酮(15 mg和30 mg联合)加磺酰脲治疗组中，至少5%的患者报告的不良事件分别为上呼吸道感染(15.5%和16.6%)、意外伤害(8.6%和3.5%)和合并水肿/外周水肿(2.1%和7.2%)。
对比吡格列酮30mg +磺酰脲和吡格列酮45mg +磺酰脲的24周研究中，任何联合治疗组中至少5%的患者报告的不良事件发生率和类型见表4;两个治疗组之间导致研究中止的不良事件发生率分别为6.0%和9.7%。
表4。24周研究期间，任何治疗组中â‰5%的患者发生不良事件
| 不良事件 | 吡格列酮30mg +磺酰脲 N = 351 n (%) |
吡格列酮45mg +磺酰脲 N = 351 n (%) |
| 低血糖症 | 47 (13.4) | 55 (15.7) |
| 上呼吸道感染 | 43 (12.3) | 52 (14.8) |
| 体重增加了 | 32 (9.1) | 47 (13.4) |
| 下肢水肿 | 20 (5.7) | 43 (12.3) |
| 头疼 | 25 (7.1) | 14 (4.0) |
| 尿路感染 | 20 (5.7) | 24 (6.8) |
| 腹泻 | 21日(6.0) | 15 (4.3) |
| 恶心想吐 | 18 (5.1) | 14 (4.0) |
| 四肢疼痛 | 19日(5.4) | 14 (4.0) |
在美国双盲研究中，接受吡格列酮+磺酰脲治疗的患者中，有≷2%的患者报告贫血预防措施，一般:盐酸吡格列酮)。
盐酸吡格列酮
在随机、双盲、对照临床试验中，已有超过8500例2型糖尿病患者接受吡格列酮治疗。这包括2605例前瞻性临床试验中接受吡格列酮治疗的2型糖尿病高危患者。6个月及以上的患者超过6000人，1年及以上的患者超过4500人。超过3000名患者接受吡格列酮至少2年。
大多数临床不良事件在吡格列酮联合磺酰脲类药物治疗组和吡格列酮单药治疗组之间相似。在安慰剂和吡格列酮单药治疗的对照临床研究中，至少有5%的患者报告了其他不良事件，分别包括肌痛(2.7%和5.4%)、牙齿紊乱(2.3%和5.3%)、糖尿病加重(8.1%和5.1%)和咽炎(0.8%和5.1%)。
在单药治疗研究中，使用吡格列酮治疗的患者中有4.8%(剂量从7.5 mg到45 mg)报告水肿，而安慰剂治疗的患者中有1.2%。这些事件大多被认为是轻度或中等强度(见预防措施，一般:盐酸吡格列酮，水肿)。
前瞻性吡格列酮在大血管事件中的临床试验(前瞻性)
在前瞻性研究中，5238例有大血管疾病病史的2型糖尿病患者(n=2605)在标准治疗基础上接受ACTOS治疗，每日强制滴定45mg，或安慰剂(n=2633)。几乎所有受试者(95%)都在接受心血管药物治疗(-受体阻滞剂、ACE抑制剂、arb、钙通道阻滞剂、硝酸盐、利尿剂、阿司匹林、他汀类药物、贝特类药物)。患者平均年龄61.8岁，平均糖尿病病程9.5年，平均糖化血红蛋白8.1%。平均随访时间为34.5个月。本试验的主要目的是研究ACTOS对大血管事件高风险的2型糖尿病患者的死亡率和大血管发病率的影响。主要疗效变量是心血管复合终点中任何事件首次发生的时间(见下表5)。虽然ACTOS与安慰剂之间在该组合中首次事件的3年发病率没有统计学上的显著差异，但ACTOS在死亡率或总大血管事件方面没有增加。
表5所示。心血管综合终点中每个组成部分的第一和总事件数
| 安慰剂 N = 2633 |
匹格列酮 N = 2605 |
|||
| 心血管事件 | 第一个事件 (N) |
总事件 (N) |
第一个事件 (N) |
总事件 (N) |
| 任何事件 | 572 | 900 | 514 | 803 |
| 全因死亡率 | 122 | 186 | 110 | 177 |
| 非致命性心肌梗死 | 118 | 157 | 105 | 131 |
| 中风 | 96 | 119 | 76 | 92 |
| ACS | 63 | 78 | 42 | 65 |
| 心脏介入 | 101 | 240 | 101 | 195 |
| 大腿部截肢 | 15 | 28 | 9 | 28 |
| 腿血管再生 | 57 | 92 | 71 | 115 |
也收到了新发或恶化的糖尿病性黄斑水肿并伴有视力下降的上市后报告(见预防措施，一般:盐酸吡格列酮)。
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在安慰剂和格列美脲单药治疗的对照临床试验中，除了低血糖、头痛和恶心外，还包括头晕(0.3%和1.7%)和乏力(1.0%和1.6%)。
胃肠道反应:格列美脲曾报道过呕吐、胃肠道疼痛和腹泻，但安慰剂对照试验的发生率低于1%。在极少数情况下，肝酶水平可能升高。在个别病例中，磺脲类药物(包括格列美脲)可损害肝功能(如胆汁淤积和黄疸)以及肝炎，这也可能导致肝功能衰竭。
皮肤反应:过敏性皮肤反应，如瘙痒、红斑、荨麻疹、麻疹或黄斑丘疹，在格列美脲治疗的患者中发生率低于1%。这些症状可能是短暂的，即使继续使用格列美脲也可能消失。如果过敏反应持续或恶化，应停药。磺胺脲类药物可引起迟发性皮肤卟啉症、光敏反应和过敏性血管炎。
代谢反应:肝脏卟啉反应和双硫仑样反应已报道与磺脲类;然而，格列美脲片尚无病例报告。格列美脲和所有其他磺脲类药物已报道低钠血症病例，最常发生在正在服用其他药物或患有已知可导致低钠血症或抗利尿激素释放增加的疾病的患者中。beplay手机app下载一些其他的磺酰脲类药物已经报道了抗利尿激素(SIADH)分泌不适当综合征，并提示这些磺酰脲类药物可能增加ADH的外周(抗利尿)作用和/或增加ADH的释放。
血液学反应:白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血、再生障碍性贫血和全血细胞减少已被报道与磺脲类药物。
其他反应:使用格列美脲可发生调节改变和/或视力模糊。在格列美脲的安慰剂对照试验中，安慰剂组视力模糊的发生率为0.7%，格列美脲组为0.4%。这被认为是由于血糖的变化，并且在开始治疗时可能更加明显。这种情况在未经治疗的糖尿病患者中也会出现，实际上可以通过治疗减轻。
实验室异常
盐酸吡格列酮
血液学:吡格列酮可能导致血红蛋白和红细胞压积降低。吡格列酮的血红蛋白和红细胞压积下降似乎与剂量有关。在所有临床研究中，接受吡格列酮治疗的患者的平均血红蛋白值下降了2%至4%。这些变化通常发生在治疗的前4至12周内，此后保持相对稳定。这些变化可能与吡格列酮治疗后血浆容量增加有关，但很少与任何显著的血液学临床效应相关(见预防措施，通用:盐酸吡格列酮，血液学)。
血清转氨酶水平:在美国的所有临床研究中，4780例接受吡格列酮治疗的患者中有14例(0.30%)在治疗期间ALT值为正常上限的≥3倍。随访值均为可逆的ALT升高，在吡格列酮治疗的患者中，与基线相比，最终随访时胆红素、AST、ALT、碱性磷酸酶和GGT的平均值均降低。在美国，只有不到0.9%的吡格列酮患者因肝功能检查异常而退出临床试验。
在批准前的临床试验中，没有特异药物反应导致肝衰竭的病例预防措施，一般:盐酸吡格列酮，肝脏作用)。
CPK水平:在吡格列酮临床试验所需的实验室检测中，观察到零星的、短暂的磷酸肌酸激酶水平(CPK)升高。9例患者单独升高至高于正常上限的10倍(2150至11400 IU/L)。其中6例患者继续接受吡格列酮治疗，2例患者在该值升高时已完成接受研究药物治疗，1例患者因该值升高停止了研究药物治疗。这些抬高都得到了解决，没有任何明显的临床后遗症。这些事件与吡格列酮治疗的关系尚不清楚。
过量
盐酸吡格列酮
在对照临床试验中，报告了一例吡格列酮过量。一名男性患者每天服用120毫克，连续4天，然后每天服用180毫克，连续7天。患者在此期间否认有任何临床症状。
如出现用药过量，应根据患者的临床体征和症状，给予适当的支持治疗。
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过量使用包括格列美脲在内的磺脲类药物可导致低血糖。轻度低血糖症状，无意识丧失或神经系统异常，应积极口服葡萄糖，调整药物剂量和/或膳食模式。应继续密切监测，直到医生确信病人脱离危险为止。伴有昏迷、癫痫或其他神经损伤的严重低血糖反应不常发生，但构成急诊，需要立即住院。如果诊断或怀疑低血糖昏迷，应给予患者快速静脉注射浓缩(50%)葡萄糖溶液。随后应继续输注更稀(10%)的葡萄糖溶液，以使血糖维持在100 mg/dL以上的水平。患者应密切监测至少24至48小时，因为低血糖可能在临床明显恢复后复发。
用量和给药
一般
抗高血糖治疗在2型糖尿病中的应用应在有效性和耐受性的基础上因材施教。不遵循适当的给药方案可能导致低血糖。
剂量的建议
选择Duetact的起始剂量应基于患者目前的吡格列酮和/或磺脲类药物方案。对降糖药敏感的患者在调整剂量时应仔细监测。开始Duetact后，患者应仔细监测与液体潴留相关的不良事件(见黑框警告而且警告，盐酸吡格列酮)。建议单剂量Duetact与第一个主餐一起使用，每天一次。
目前格列美脲单药治疗患者的起始剂量
基于吡格列酮的通常起始剂量(15mg或30mg每天)，Duetact可以30mg / 2mg或30mg / 4mg片剂剂量开始，每天一次，并在评估治疗反应的充分性后进行调整。
对于2型糖尿病和收缩功能障碍患者，请参见用量和给药特殊患者群体。
目前吡格列酮单药治疗患者的起始剂量
基于格列美脲(1 mg或2 mg每日1次)和吡格列酮(15 mg或30 mg)的通常起始剂量，Duetact可以30 mg/2 mg每日1次开始，并在评估治疗反应的充分性后进行调整。
对于目前未使用格列美脲且可能对低血糖更敏感的患者，请参见用量和给药特殊患者群体。
由吡格列酮加格列美脲联合治疗转为单独片剂的患者的起始剂量
根据吡格列酮和格列美脲的剂量，Duetact可以30mg / 2mg或30mg / 4mg片剂强度开始。15 mg吡格列酮联合格列美脲未得到控制的患者在切换到Duetact时应仔细监测。
目前正在接受不同磺酰脲单药治疗或从吡格列酮+不同磺酰脲联合治疗(如格列本脲、格列吡嗪、氯丙酰胺、甲苯丁酰胺、乙己酰胺)的患者的起始剂量
格列美脲与其他磺酰脲类药物之间没有确切的剂量关系。因此，基于格列美脲的最大起始剂量2mg, Duetact应最初限制为30mg / 2mg，每天一次，并在评估治疗反应的充分性后进行调整。
糖尿病治疗的任何改变都应谨慎进行，并适当监测血糖控制可能发生的变化。在转用Duetact时，应仔细观察患者是否出现低血糖(1-2周)，特别是半衰期较长的磺酰脲类药物(如氯丙胺)，因为药物作用可能重叠。
应给予足够的时间来评估治疗反应的充分性。理想情况下，应该使用糖化血红蛋白来评估对治疗的反应，这是一个比单独使用FPG更好的长期血糖控制指标。糖化血红蛋白反映过去两到三个月的血糖水平。在临床应用中，建议患者使用Duetact治疗一段时间以评估A1C的变化(8-12周)，除非FPG测量的血糖控制恶化。
特殊患者群体
Duetact不建议用于怀孕，哺乳母亲或用于儿科患者。
老年、虚弱、营养不良患者，肾功能不全或肝功能不全患者，Duetact的起始剂量、剂量增量、维持剂量均应保守，以避免低血糖反应。这些患者应在开Duetact之前开始使用1mg格列美脲。在Duetact治疗开始和任何后续剂量调整期间，应仔细观察患者是否出现低血糖(见注意事项，一般:格列美脲，低血糖)。
如果患者在治疗开始时表现出活动性肝病的临床证据或血清转氨酶水平升高(ALT大于正常上限的2.5倍)，不应开始使用Duetact治疗(见注意事项，一般:盐酸吡格列酮，肝脏作用和临床药理学，特殊人群，肝功能不全:盐酸吡格列酮)。建议所有患者在Duetact治疗开始前和治疗后定期进行肝酶监测预防措施，通则:盐酸吡格列酮，肝脏作用和注意事项，实验室试验)。
对于2型糖尿病和收缩功能障碍患者，只有在安全耐受吡格列酮15 mg至30 mg的剂量后，才应处方Duetact治疗的最低批准剂量。如果后续剂量调整是必要的，患者应仔细监测体重增加、水肿或CHF加重的体征和症状(见警告，盐酸吡格列酮，心力衰竭和其他心脏效应)。
最大推荐剂量
二元片可分为30mg吡格列酮+ 2mg格列美脲或30mg吡格列酮+ 4mg格列美脲口服制剂。吡格列酮的最大推荐日剂量为45mg，格列美脲的最大推荐日剂量为8mg
因此，在任何片剂强度下，Duetact不应每天给予超过一次。
如何提供
Duetact可分为30mg吡格列酮+ 2mg格列美脲片或30mg吡格列酮+ 4mg格列美脲片，如下所示:
30mg / 2mg片剂:白色至灰白色，圆形，凸面，无涂层片剂，一面30/2，另一面4833G，可选:
30瓶
90瓶
30mg / 4mg片剂:白色至灰白色，圆形，凸面，无涂层片剂，一面30/4，另一面4833G，可选:
30瓶
90瓶
存储
储存在25°C(77°F);允许15-30°C(59-86°F)的短途旅行[见USP控制室温]。保持容器密闭，防止潮湿和潮湿。
参考文献
- 邓，李军，等。吉斐齐对吡格列酮药代动力学的影响。欧洲临床药物学2005;61: 831-836，表1。
- Jaakkola, T，等人。利福平对吡格列酮药代动力学的影响。临床药物学杂志2006;61:1 70 - 78。
人类眼科数据
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在使用Taylor、West和Laties等人的方法进行的长期研究中，对500多名受试者进行了眼科检查。格列美脲和格列本脲在视力、眼压或五个与晶状体相关的变量发生临床重要变化的受试者数量上没有发现显著差异。
在长期研究中使用Chylack等人的方法进行眼科检查。通过主观的LOCS II分级和客观的图像分析系统、视力、眼压和普通眼科检查，格列美脲和格列吡嗪在白内障进展方面没有发现显著或临床意义上的差异。
Rx只
ACTOS®和DuetactTM是Takeda Pharmaceutical Company Limited的商标，并由Takeda Pharmaceuticals America, Inc.授权使用。
分布:
武田制药美国有限公司
迪尔菲尔德，IL 60015
©2006武田制药美国有限公司
05-1140 2007年9月
最后更新:2007年9月
盐酸吡格列酮和格列美脲患者信息(说白了)
本专著中的信息不打算涵盖所有可能的用途、方向、预防措施、药物相互作用或不良反应。此信息是概括性的，不打算作为具体的医疗建议。如果您对正在服用的药物有疑问或想了解更多信息，请咨询您的医生、药剂师或护士。
APA的参考
Staff, H.(2007, 9月30日)。二重奏吡格列酮格列美脲-二重奏完整处方信息，HealthyPlace。2023年3月17日，从//www.5wetown.com/diabetes/medications/duetact-pioglitazone-glimepiride获取
