文迪雅治疗糖尿病——文迪雅完整的处方信息
品牌名称:文迪雅
通用名称:马来酸罗格列酮
内容:
适应症和用法
剂量和管理
剂型和力量
禁忌症
警告和预防措施
不良反应
药物的相互作用
使用在特定的人群
过剂量
描述
临床药理学
临床前毒理学
临床研究
如何提供
文迪雅,马来酸罗格列酮、病人信息(简明英语)
警告
充血性心力衰竭和心肌缺血
- Thiazolidinediones,包括罗格列酮,在一些病人中引起或加剧充血性心力衰竭(见警告和预防措施]。文迪雅启动后,增加剂量后,仔细观察患者心力衰竭的症状和体征(包括快速的过度,体重增加、呼吸困难和/或水肿)。如果这些迹象和症状,心脏衰竭应根据当前标准的护理管理。此外,必须考虑停药或减量的文迪雅。
- 文迪雅不推荐患者有症状的心力衰竭。起始的文迪雅建立类NYHA III或IV心衰患者是禁忌。(见禁忌症和警告和预防措施)
- 42个临床研究的荟萃分析(意味着持续时间6个月;14237名患者),其中大部分文迪雅安慰剂相比,显示文迪雅与心肌缺血的风险增加相关,如心绞痛或心肌梗塞。其他三个研究(平均持续时间41个月;14067名患者),比较文迪雅和其他批准口服抗糖尿病的药物或安慰剂,尚未证实或排除这种风险。全部可用的数据对心肌缺血的风险是不确定的。(见警告和预防措施)
适应症和用法
单药治疗和联合治疗
文迪雅表示作为辅助饮食和锻炼来提高成人2型糖尿病血糖控制。
重要的使用限制
- 由于其作用机理,文迪雅是活动只有在内源性胰岛素的存在。因此,患者不应使用文迪雅1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的治疗。
- 不推荐的共同服用文迪雅和胰岛素。
- 不推荐使用文迪雅与硝酸盐。
剂量和管理
抗糖尿病的治疗应该是个性化的管理。所有的病人应该开始文迪雅在最低推荐剂量。进一步增加剂量的文迪雅应该伴随着小心监测液体潴留(参见相关的不良事件黑框警告和警告和预防措施]。
文迪雅可能在4毫克的起始剂量为一个单一的每日剂量或2)/剂量。患者反应不足8到12周的治疗后,由降低空腹血糖(台塑),剂量可能增加到8毫克每日作为单一疗法或结合二甲双胍,磺酰脲类、磺酰脲类+二甲双胍。降低血糖参数下剂量和方案描述临床研究。文迪雅可能有或没有食物。
文迪雅的每日总剂量不得超过8毫克。
单药治疗
通常的起始剂量的文迪雅是4毫克管理作为一个单一剂量每天一次或分剂量每日两次。在临床试验中,4毫克每天方案导致了台塑最大的减少和糖化血红蛋白(HbA1c)。
结合二甲双胍或磺酰脲类
当文迪雅被添加到现有的疗法,目前代理的剂量(s) (s)与文迪雅可以继续在开始治疗。
磺酰脲类:与磺酰脲类结合使用时,通常的起始剂量的文迪雅是4毫克注射单剂量每天一次或分剂量每日两次。如果患者低血糖,应减少剂量的磺酰脲类。
二甲双胍:通常的起始剂量的文迪雅结合二甲双胍是4毫克管理作为单一剂量每天一次或分剂量每日两次。不太可能的剂量二甲双胍联合治疗期间需要调整由于低血糖文迪雅。
结合磺酰脲类+二甲双胍
通常的起始剂量的文迪雅与磺酰脲类+二甲双胍是4毫克注射单剂量每天一次或分剂量每日两次。如果患者低血糖,应减少剂量的磺酰脲类。
特定的患者群体
肾功能损害:没有剂量的调整是必要的,当文迪雅作为单药治疗患者的肾功能损害。由于二甲双胍是禁忌在这样的病人,伴随的二甲双胍和文迪雅也是禁忌患者的肾功能损害。
肝损伤:肝酶开始治疗前应测量文迪雅。治疗文迪雅不应启动如果病人表现出活跃的肝脏疾病的临床证据或增加血清转氨酶水平(ALT > 2.5倍上限的正常开始治疗)。文迪雅启动后,应该定期监测肝酶/医疗专业的临床判断。(见警告和预防措施和临床药理学)
儿科:资料还不足以推荐儿科使用文迪雅(见使用在特定的人群]。
剂型和力量
五角包膜缓释TILTAB平板包含马来酸罗格列酮为如下:
- 2毫克-粉色,凹面图形与某人一边和2
- 4毫克-橙色,凹面图形与某人一边和4
- 8毫克,红褐色,凹面图形与某人一边和8
禁忌症
文迪雅的引发患者建立纽约心脏协会(NYHA)类III或IV心脏衰竭是禁忌(见黑框警告]。
警告和预防措施
心脏衰竭
文迪雅和其他thiazolidinediones一样,单独或结合其他抗糖尿病的药物,会导致液体潴留,这可能会加剧或导致心力衰竭。病人应该被观察到心脏衰竭的症状和体征。如果这些迹象和症状,心脏衰竭应根据当前标准的护理管理。此外,必须考虑停止或减少剂量罗格列酮(见黑框警告]。
充血性心力衰竭(CHF)患者NYHA类I和II处理文迪雅增加心血管事件的风险。52周,双盲,安慰剂对照224年超声心动图研究2型糖尿病患者和NYHA类I或II瑞士法郎(‰¤射血分数45%)背景糖尿病和心力衰竭治疗。一个独立委员会进行了盲法评估人类活动(包括充血性心力衰竭)和心血管住院根据预定义的标准(裁决)。分离的裁定,其他心血管不良事件被调查人员报告。虽然没有改变基线治疗不同观察射血分数,更多的心血管不良事件观察治疗后文迪雅与安慰剂相比在52周的研究。(见表1)。
表1。紧急充血性心力衰竭患者的心血管不良事件(NYHA类I和II)用文迪雅或安慰剂治疗(除了背景治疗糖尿病药和瑞郎CHF治疗)
| 事件 | 文迪雅 N = 110 n (%) |
安慰剂 N = 114 n (%) |
| 裁决 | ||
| 心血管死亡 | 5 (5%) | 4 (4%) |
| 瑞士法郎恶化 | 7 (6%) | 4 (4%) |
| 一夜之间,住院治疗 | 5 (5%) | 4 (4%) |
| ——没有过夜住院 | 2 (2%) | 0 (0%) |
| 新的或恶化水肿 | 28 (25%) | 10 (9%) |
| 新的或恶化的呼吸困难 | 29 (26%) | 19 (17%) |
| 瑞士法郎的增加药物 | 36 (33%) | 20 (18%) |
| 心血管住院治疗* | 21 (19%) | 15 (13%) |
| Investigator-reported, non-adjudicated | ||
| 缺血性不良事件 | 10 (9%) | 5 (4%) |
| ——心肌梗死 | 5 (5%) | 2 (2%) |
| ——心绞痛 | 6 (5%) | 3 (3%) |
| *包括任何心血管原因的住院治疗。 | ||
起始的文迪雅建立类NYHA III或IV心衰患者是禁忌。文迪雅不推荐患者有症状的心力衰竭。(见黑框警告)
急性冠状动脉综合征患者经历没有控制的临床试验研究。发展潜力的心脏衰竭的病人有急性冠状动脉事件,启动文迪雅不建议病人经历一个急性冠状动脉事件,并中止文迪雅在急性期应考虑。
患者NYHA III和IV类心脏状态(有或没有瑞士法郎)没有控制的临床试验研究。文迪雅不推荐患者NYHA III和IV类心脏地位。
心肌缺血
荟萃分析的心肌缺血组42例临床试验
分析进行回顾性评估心血管不良事件报告在42双盲、随机对照临床试验(平均持续时间6个月)。1
这些研究已经进行了评估2型糖尿病降糖疗效,和前瞻性计划宣告心血管事件没有发生在试验。有些试验安慰剂对照和一些使用积极的口服抗糖尿病的药物控制。安慰剂对照研究包括单药治疗试验(单文迪雅与安慰剂单一疗法)和附加试验(文迪雅或安慰剂,加入磺酰脲类、二甲双胍或胰岛素)。主动控制研究包括单药治疗试验(单文迪雅与磺酰脲类或二甲双胍单药治疗)和附加试验(文迪雅+磺酰脲类或文迪雅+二甲双胍和磺酰脲类+二甲双胍)。共有14237名患者包括(8604年的治疗组包含文迪雅,5633年的比较器组),4143(文迪雅和2675(接触比较器。心肌缺血性事件包括心绞痛、心绞痛加重,不稳定心绞痛,心脏骤停,胸痛、冠状动脉闭塞,呼吸困难、心肌梗死、冠状动脉血栓形成、心肌缺血,冠状动脉疾病,冠状动脉疾病。在这个分析中,增加心肌缺血的风险与文迪雅与集中观察比较器(文迪雅2%和1.5%比较器,优势比为1.4,95%可信区间[CI] 1.1, 1.8)。导致心肌缺血的风险增加,文迪雅是安慰剂对照研究,观察而不是active-controlled研究。(见图1)。
更大的观察心肌缺血的风险增加在研究文迪雅增加了胰岛素(2.8%文迪雅加胰岛素和1.4%安慰剂加胰岛素,[或2.1,95% CI 0.9, 5.1])。这反映了不同的风险增加3事件每100(治疗组之间(95% CI -0.1, 6.3)。(见警告和预防措施)
图1所示。森林的优势比(95%置信区间)对心肌缺血性事件42个临床试验的荟萃分析
更大的风险增加心肌缺血也观察到病人文迪雅和背景硝酸盐治疗。文迪雅(N = 361)和控制(N = 244)在硝酸用户,优势比为2.9 (95% CI 1.4, 5.9),而对于non-nitrate用户(约14000名患者),比值比为1.3 (95% CI 0.9, 1.7)。这代表了不同的风险增加12每100(导致心肌缺血(95% CI 3.3, 21.4)。硝酸的大多数用户建立了冠心病。在已知的冠心病患者没有硝酸盐治疗,导致心肌缺血的风险增加对文迪雅与比较器没有显示。
心肌缺血性事件大文迪雅的长期前瞻性随机对照试验
数据从3其他大型、长期的前瞻性随机对照临床试验文迪雅分开进行评估分析。这三个试验包括共有14067名患者(治疗组包含文迪雅N = 6311,比较器组(N = 7756), patient-year敞口为21803(文迪雅和25998(比较器。在每个研究随访时间超过3年。采用(糖尿病进展试验结果)是一个4 - 6年随机active-controlled研究乙酰天冬氨酸¯ve最近诊断2型糖尿病患者药物治疗。
这是一个功效和通用安全试验,旨在检查的耐用性
文迪雅作为单一疗法(N = 1456)在2型糖尿病血糖控制,与比较器的磺酰脲类单药治疗(N = 1441)和二甲双胍单药治疗(N = 1454)。梦想(糖尿病减少评估与罗格列酮和雷米普利药物,report2出版)是一个3 - 5年随机、安慰剂对照研究患者的糖耐量受损和/或空腹血糖受损。2 x2的阶乘设计,旨在评估文迪雅的效果,和单独的雷米普利(一种血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)),在发展为明显的糖尿病。2635年的梦想,病人在治疗组包含文迪雅,和2634年在治疗组不包含文迪雅。中期业绩已出版3备案(罗格列酮评估心脏结果和调节血糖的糖尿病),一个正在进行的非盲、6年心血管研究结果在治疗2型糖尿病患者平均时间3.75年。记录包括患者未能二甲双胍或磺酰脲类单药治疗;那些失败的二甲双胍是随机分配接受附加文迪雅或附加磺酰脲类,和那些失败的磺酰脲类随机得到附加文迪雅或附加二甲双胍。在记录中,共有2220名患者正在接受附加文迪雅和2227名患者在一个附加方案不包含文迪雅。
对于这三个试验,分析使用一个复合的主要不良心血管事件(心血管死亡,心肌梗死或中风),以下称为权杖。这个端点不同于荟萃分析的广泛的心肌缺血的端点,超过一半的心绞痛。心肌梗塞包括裁决致命的和非致死性心肌梗死和猝死。如图2所示,结果3端点(狼牙棒,MI和总死亡率)之间在统计学上没有显著不同文迪雅和比较器。
在梦想的初步分析试验中,心血管事件的发生率高于受试者收到文迪雅结合比那些仅接受雷米普利、雷米普利如图2所示。这一发现并没有证实采用和记录(active-controlled试验在糖尿病患者)分别为30%和40%的患者,血管紧张素转化酶抑制剂用于基线报告。
全部可用的数据对心肌缺血的风险是不确定的。明确的结论对这种风险等待完成adequately-designed心血管的研究结果。
没有临床研究与文迪雅建立macrovascular风险减少的确凿证据或任何其他口服抗糖尿病药。
充血性心力衰竭和心肌缺血在共同服用文迪雅的胰岛素
在研究文迪雅增加了胰岛素,文迪雅增加充血性心力衰竭和心肌缺血的风险。(见表2)。
不推荐共同服用文迪雅的和胰岛素。(见适应症和用法和警告和预防措施)
在26周5,控制、随机、双盲试验包括在荟萃分析(见警告和预防措施),2型糖尿病患者被随机分配到共同服用文迪雅的胰岛素和胰岛素(N = 867)或(N = 663)。在这5个试验,文迪雅是胰岛素。这些试验包括长期糖尿病患者(平均12年时间)和一个预先存在的疾病患病率高,包括周围神经病变、视网膜病变、缺血性心脏病、血管疾病、充血性心力衰竭。beplay手机app下载紧急充血性心力衰竭患者的总数21岁(2.4%)和7(1.1%),文迪雅加胰岛素和胰岛素组,分别。突发心肌缺血患者的总数是24(2.8%)和9(1.4%),文迪雅加胰岛素和胰岛素组,分别(或2.1 [95% CI 0.9, 5.1])。虽然充血性心力衰竭和心肌缺血事件率很低的人口研究,持续事件率与共同服用文迪雅和胰岛素的2倍或更高。这些心血管事件被发现在4毫克和8毫克每日剂量的文迪雅。(见表2)。
表2。发生心血管事件的5对照试验的文迪雅建立胰岛素治疗
| 事件* | 文迪雅+胰岛素 (n = 867) n (%) |
胰岛素 (n = 663) n (%) |
| 充血性心力衰竭 | 21 (2.4%) | 7 (1.1%) |
| 心肌缺血 | 24 (2.8%) | 9 (1.4%) |
| 复合心血管死亡、心肌梗死或中风 | 10 (1.2%) | 5 (0.8%) |
| 中风 | 5 (0.6%) | 4 (0.6%) |
| 心肌梗死 | 4 (0.5%) | 1 (0.2%) |
| 心血管死亡 | 4 (0.5%) | 1 (0.2%) |
| 所有死亡 | 6 (0.7%) | 1 (0.2%) |
| *事件并不排斥;即。,a patient with a cardiovascular death due to a myocardial infarction would be counted in 4 event categories (myocardial ischemia; cardiovascular death, myocardial infarction or stroke; myocardial infarction; cardiovascular death). | ||
在六分之一,24周,控制、随机、双盲试验的文迪雅和胰岛素共同服用,胰岛素是添加到AVANDAMET®(马来酸罗格列酮和盐酸二甲双胍)(n = 161)和比较胰岛素+安慰剂(n = 158),单盲后8周与AVANDAMET试车。水肿患者需要药物治疗和充血性心力衰竭患者在基线和试车期间被排除在外。
收到AVANDAMET加胰岛素组,有一个心肌缺血性事件和一个突然死亡。没有观察到胰岛素组的心肌缺血,并没有在充血性心力衰竭治疗组。
水肿
文迪雅应该小心使用患者的水肿。临床研究在健康志愿者接受8毫克的文迪雅每天8周后,有统计上显著的增加平均等离子体体积与安慰剂相比。
thiazolidinediones以来,包括罗格列酮,会导致液体潴留,从而加剧或导致充血性心力衰竭,应小心使用文迪雅病人心脏衰竭的风险。患者应监测心脏衰竭(见的症状和体征黑框警告,警告和预防措施]。
在控制的2型糖尿病患者的临床试验,轻度至中度水肿患者在文迪雅和剂量相关。持续的水肿患者更有可能与水肿相关不良事件如果开始联合治疗胰岛素和文迪雅(见不良反应]。
体重增加
剂量体重增加是单独使用文迪雅和结合其他降糖剂(表3),体重增加的机制尚不清楚,但可能包括液体潴留和脂肪积累的组合。
在上市后经验,有异常的报道迅速增加体重和增加超过一般在临床试验中观察到。患者经历这样的增加应该评估等流体积累和volume-related事件过度的水肿和充血性心力衰竭(见黑框警告]。
表3。体重(公斤)从基线变化在端点的临床试验
| 单药治疗 | 持续时间 | 对照组 | 文迪雅 4毫克 中位数 (25日75 百分位) |
文迪雅 8毫克 中位数 (25日75 百分位) |
|
| 中位数 (25日75 百分位) |
|||||
| 26周 | 安慰剂 | -0.9 (-2.8,0.9) n = 210 |
1.0 (-0.9,3.6) n = 436 |
3.1 (1.1,5.8) n = 439 |
|
| 52周 | 磺酰脲类 | 2.0 (0,- 4.0) n = 173 |
2.0 (-0.6,4.0) n = 150 |
2.6 (0,- 5.3) n = 157 |
|
| 联合治疗 | |||||
| 磺酰脲类 | 26周 | 磺酰脲类 | 0 (-1.0,1.3) n = 1155 |
2.2 (0.5,4.0) n = 613 |
3.5 (1.4,5.9) n = 841 |
| 二甲双胍 | 26周 | 二甲双胍 | -1.4 (-3.2,0.2) n = 175 |
0.8 (-1.0,2.6) n = 100 |
2.1 (0,- 4.3) n = 184 |
| 胰岛素 | 26周 | 胰岛素 | 0.9 (-0.5,2.7) n = 162 |
4.1 (1.4,6.3) n = 164 |
5.4 (3.4,7.3) n = 150 |
| 磺酰脲类+二甲双胍 | 26周 | 磺酰脲类+二甲双胍 | 0.2 (-1.2,1.6) n = 272 |
2.5 (0.8,4.6) n = 275 |
4.5 (2.4,7.3) n = 276 |
在4 - 6年,单药治疗,对比试验(采用)最近诊断为2型糖尿病的患者未接受抗糖尿病的药物治疗(见临床研究年代),平均体重变化(25th,75年th百分位数)从基线4年3.5公斤(0.0,8.1),文迪雅格列本脲2.0公斤(-1.0,4.8),和-2.4公斤(-5.4,0.5)二甲双胍。
在24周的研究在10到17岁的儿科患者接受文迪雅4到8毫克每日,平均体重增加2.8公斤(25th,75年th百分位数:0.0,5.8)。
肝脏的影响
肝酶启动前应测量文迪雅的治疗所有患者此后定期/医疗专业的临床判断。治疗文迪雅增加患者不应启动基线肝酶水平(正常的ALT > 2.5倍上限)。轻度患者肝酶升高(ALT水平‰¤2.5倍上限正常)的基线和治疗时文迪雅应该评估来确定肝酶升高的原因。开始或继续治疗患者文迪雅轻度肝酶海拔应该谨慎行事,包括亲密的临床随访,包括肝酶监测,以确定肝酶海拔解决或恶化。如果在任何时候ALT水平增加> 3 x正常上限的患者在治疗文迪雅,肝酶水平应该尽快核对。如果ALT水平保持正常> 3 x的上限,应停止治疗文迪雅。
如果患者出现肝脏功能障碍的症状,其中可能包括不明原因的恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食和/或尿色深、肝酶需要检查一下。决定是否继续治疗的病人文迪雅应该遵循临床判断等待实验室评估。如果观察黄疸,应停止药物治疗。(见不良反应)
黄斑水肿
黄斑水肿已经在上市后经验报道一些糖尿病患者服用文迪雅thiazolidinedione。一些病人出现视力模糊或视力减退,但似乎有些病人被诊断常规眼科检查。大多数病人当时周边水肿黄斑水肿被诊断。一些改善患者在停药后黄斑水肿的thiazolidinedione。糖尿病患者应该定期的眼科检查,眼科医生,每照顾美国糖尿病协会的标准。此外,任何糖尿病患者视觉症状应立即报告任何类型的眼科医生,不管病人的潜在药物或其他物理结果。(见不良反应)
骨折
在4 - 6比较研究(采用)的血糖控制与单一疗法drug-naA¯ve病人最近诊断为2型糖尿病,增加骨折的发病率在女性患者服用文迪雅。在4 - 6年期间,骨折的发病率在女性对文迪雅是9.3%(60/645)和3.5%(21/605)为二甲双胍格列本脲和5.1% (30/590)。增加发病率的第一年治疗后指出,在研究过程中坚持。大多数女性收到了文迪雅的骨折发生在上臂,手,脚。骨折不同于这些网站通常与绝经后骨质疏松症(例如,髋关节或脊柱)。没有观察到骨折率增加男性对待文迪雅。骨折的风险应考虑在照顾患者,尤其是女性患者,接受文迪雅和关注评估和维护骨骼健康根据目前的护理标准。
血液的影响
减少平均血红蛋白和血细胞比容剂量相关的方式发生在成人患者文迪雅(见不良反应]。观察到的变化可能与增加等离子体体积与治疗观察文迪雅。
糖尿病和血糖控制
患者接受文迪雅结合其他降糖可能是低血糖的风险,并减少剂量的伴随代理可能是必要的。
应该执行定期查空腹血糖和糖化血红蛋白测量监测治疗反应。
排卵
像其他thiazolidinediones,治疗文迪雅可能导致一些绝经前阻止排卵的女性排卵。因此,这些患者可能怀孕的风险增加而服用文迪雅(见使用在特定的人群]。因此,足够的绝经前妇女的避孕应该推荐。这可能效果没有专门研究在临床研究;因此,发生的频率是不清楚。
虽然荷尔蒙失衡已经在临床前研究(见临床前毒理学),这一发现的临床意义尚不清楚。如果意外发生月经紊乱,继续治疗的好处文迪雅应了。
不良反应
临床试验经验
成人
在临床试验中,大约9900名2型糖尿病患者接受文迪雅。
文迪雅的短期试验作为单一疗法,结合其他降糖代理
不良事件的发生率和类型的短期临床试验报告的文迪雅作为单一疗法如表4所示。
表4。不良事件(‰¥5%任何治疗组)患者短期*双盲临床试验报告的文迪雅作为单一疗法
| 首选项 | 文迪雅 单药治疗 N = 2526 % |
安慰剂 N = 601 % |
二甲双胍 N = 225 % |
Sulfonylureasa€ N = 626 % |
| 上呼吸道感染 | 9.9 | 8.7 | 8.9 | 7.3 |
| 受伤 | 7.6 | 4.3 | 7.6 | 6.1 |
| 头痛 | 5.9 | 5.0 | 8.9 | 5.4 |
| 背部疼痛 | 4.0 | 3.8 | 4.0 | 5.0 |
| 高血糖 | 3.9 | 5.7 | 4.4 | 8.1 |
| 疲劳 | 3.6 | 5.0 | 4.0 | 1.9 |
| 鼻窦炎 | 3.2 | 4.5 | 5.3 | 3.0 |
| 腹泻 | 2.3 | 3.3 | 15.6 | 3.0 |
| 低血糖症 | 0.6 | 0.2 | 1.3 | 5.9 |
| *短期试验范围从1年8周。 一个€包括病人接受格列本脲(N = 514)、格列齐特(N = 91),或格列吡嗪(N = 21)。 |
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总的来说,不良反应的类型不考虑因果关系报道当文迪雅与磺酰脲类或结合使用二甲双胍单药治疗期间类似文迪雅。
贫血和水肿的事件往往是更频繁地在高剂量,报道,一般轻度至中度严重程度和通常不需要停药治疗文迪雅。
在双盲研究中,据报道在1.9%的贫血患者接受文迪雅作为单一疗法与0.7%安慰剂相比,二甲双胍对磺脲类0.6%,2.2%。患者贫血的报告是在文迪雅和二甲双胍(7.1%)和结合文迪雅和磺酰脲类+二甲双胍单药治疗相比(6.7%)与文迪雅或结合磺酰脲类(2.3%)。预处理血红蛋白/比容水平较低的病人进入二甲双胍联合临床试验可能是导致贫血在这些研究的报告率较高(见不良反应)。
在临床试验中,水肿在4.8%的病人接受文迪雅作为单药治疗与安慰剂1.3%相比,二甲双胍对磺脲类1.0%,2.2%。水肿的报告率较高的文迪雅8毫克磺酰脲类组合(12.4%)与其他组合相比,除了胰岛素。水肿在14.7%的病人接受文迪雅单独胰岛素。胰岛素结合试验相比,5.4%报告新出现或恶化的充血性心力衰竭发生在利率仅1%的胰岛素,和2%(4毫克)和3%(8毫克)胰岛素结合文迪雅(见黑框警告和警告和预防措施]。
与磺酰脲类药物联合治疗控制研究,轻度至中度低血糖症状,似乎剂量相关的报道。一些患者撤回低血糖的低血糖(< 1%)和几集被认为是严重的(< 1%)。低血糖症是最常见的不良事件报道的固定剂量胰岛素结合试验,尽管一些病人退出低血糖(4 408 203年文迪雅加胰岛素和1单独胰岛素)。低血糖症,经毛细管血液葡萄糖浓度‰¤50 mg / dL,单独胰岛素为6%和12%(4毫克)和14%(8毫克)胰岛素结合文迪雅。(见警告和预防措施)
文迪雅作为单一疗法的长期试验
4 - 6年的一项研究(采用),而使用文迪雅(n = 1456)、格列本脲(n = 1441)、和二甲双胍(n = 1454)作为单一疗法最近诊断为2型糖尿病的病人并没有接受抗糖尿病的药物。表5给出了不良反应不考虑因果关系;利率表达/ 100 (PY)接触占白细胞数量的差异暴露在研究药物在治疗3组。
在采用,骨折报道更多的女性对待文迪雅(9.3%,2.7/100)白细胞数量相比,格列本脲(3.5%,1.3/100)白细胞数量或二甲双胍(5.1%,1.5/100)白细胞数量。
大多数接受罗格列酮组的女性患者骨折被报道在上臂,手,脚。(见警告和预防措施)观察到骨折的发病率为男性患者在3个治疗组相似。
表5所示。在治疗的不良事件(5‰¥事件/ 100 ([PY])在任何治疗组4 - 6年的临床试验报告的文迪雅作为单一疗法(采用)
| 文迪雅 N = 1456 PY = 4954 |
格列本脲 N = 1441 PY = 4244 |
二甲双胍 N = 1454 PY = 4906 |
|
| 鼻咽炎 | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
| 背部疼痛 | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
| 关节痛 | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
| 高血压 | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
| 上呼吸道感染 | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
| 低血糖症 | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
| 腹泻 | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
儿科
文迪雅已经评估了安全在单个active-controlled审判的儿童2型糖尿病患者服用文迪雅99和101用二甲双胍治疗。最常见的不良反应(> 10%)不考虑因果关系文迪雅或二甲双胍头痛(17%比14%),恶心(4%比11%)、鼻咽炎(3%和12%),和腹泻(1%和13%)。在这项研究中,1例糖尿病酮症酸中毒的二甲双胍组报道。此外,罗格列酮组有3例曾台塑的ˆ¼300 mg / dL, 2 +酮尿,阴离子间隙升高。
实验室异常
血液
减少平均血红蛋白和血细胞比容剂量相关的方式发生在成人患者文迪雅(平均减少个人研究高达1.0 g / dL血红蛋白和红细胞容积高达3.3%)。变化主要发生在第一次启动后3个月的治疗与文迪雅或文迪雅增加剂量。减少的时间进程和严重程度患者相似的组合文迪雅与文迪雅和其他降糖代理或单一疗法。预处理的血红蛋白和血细胞比容水平低的病人在二甲双胍联合研究和可能导致贫血的报告率较高。在一个单一的研究在儿科患者,减少血红蛋白和血细胞比容(平均减少0.29 g / dL和0.95%,分别)报告。小减少血红蛋白和血细胞比容也被发表在儿科患者文迪雅。白细胞计数在成人患者文迪雅也略有下降。减少血液参数可能与增加等离子体体积与治疗观察文迪雅。
脂质
血清脂质变化与文迪雅在成人后观察治疗(见临床药理学]。小儿童血清脂质参数的变化报道用文迪雅治疗24周。
血清转氨酶水平
患者4598年在预先批准临床研究文迪雅(3600(暴露)和长期患者1456年4 - 6研究文迪雅(4954(暴露),没有药物引起的肝毒性的证据。
在预先批准对照试验中,0.2%的患者文迪雅在ALT海拔> 3 x的上限正常安慰剂相比,0.2%和0.5%活跃的比较器。患者ALT升高的文迪雅是可逆的。高胆红素血患者被发现在0.3%的文迪雅与接受安慰剂0.9%和1%患者在积极的比较器。在预先批准的临床试验,没有特殊药物反应导致肝衰竭。(见警告和预防措施]
在4 - 6采用试验中,患者文迪雅(4954(暴露),格列本脲(4244(暴露),或二甲双胍(4906(暴露),作为单一疗法,有同样的ALT增长率> 3 x的上限正常(0.3每100(暴露)。
上市后经验
除了从临床试验不良反应报道,下面描述的事件已确定在post-approval使用文迪雅。因为这些事件主动报告从一个未知的大小,人口不可能可靠地估计频率或总是建立因果关系暴露于药物。
接受thiazolidinedione治疗的病人中,严重不良事件有或没有一个致命的结果,可能与体积膨胀(例如,充血性心力衰竭、肺水肿和胸膜腔积液)已报告(参见黑框警告和警告和预防措施]。
文迪雅的上市后报告有肝炎、肝酶海拔上限的3或更多倍正常,肝衰竭和没有致命的结果,虽然因果关系尚未建立。
皮疹、瘙痒、荨麻疹、血管性水肿,过敏性反应,史蒂文斯—约翰逊综合征报道很少。
报告新出现或恶化糖尿病黄斑水肿与降低视力也已收到(见警告和预防措施]。
药物的相互作用
CYP2C8抑制剂和诱导物
CYP2C8抑制剂(如二甲苯氧庚酸)可能会增加罗格列酮和诱导物的AUC CYP2C8(如利福平)可能减少的AUC罗格列酮。因此,如果一个抑制剂或诱导物的CYP2C8启动或停止在罗格列酮治疗,糖尿病治疗的变化可能需要基于临床反应。(见临床药理学)
使用在特定的人群
怀孕
怀孕范畴C。
所有怀孕有一个背景出生缺陷的风险,损失,或其他不良结果无论药物暴露。这种背景下风险增加怀孕复杂化高血糖与良好的代谢控制可能会减少。至关重要的糖尿病或妊娠糖尿病史患者保持良好的代谢控制在怀孕前和怀孕。仔细监控这类患者的血糖控制是至关重要的。大多数专家建议孕期胰岛素单一疗法用于维持血糖水平尽可能接近正常。
人类的数据:罗格列酮已经报道过人类的胎盘和bedetectable胎儿组织。这些发现的临床意义尚不清楚。没有足够的,在孕妇的、严谨的研究报告。怀孕期间不应使用文迪雅。
动物实验:没有影响植入或在怀孕早期大鼠胚胎与罗格列酮治疗,但治疗在妊娠中后期,胎儿死亡和生长迟缓在老鼠和兔子。致畸性并没有观察到剂量3毫克/公斤在老鼠和兔子100毫克/公斤(约20至75倍人类AUC的最大推荐剂量,分别)。罗格列酮导致大鼠胎盘病理学(3毫克/公斤/天)。治疗大鼠在妊娠哺乳期降低垃圾的大小,新生儿的生存能力,和产后生长,生长迟缓可逆青春期后。胚胎/胎儿,影响胎盘的后代,没有影响剂量为0.2毫克/公斤/天在老鼠和兔子。15毫克/公斤/天这些没有影响水平约4倍人类AUC的最大推荐剂量。罗格列酮减少子宫移植的数量和生活的后代当未成年雌性大鼠治疗40毫克/公斤/天27天到性成熟的年龄(大约68倍人类AUC最大推荐剂量)。没有影响级别是2毫克/公斤/天(约4倍人类AUC最大推荐剂量)。没有影响,或产后存活或生长。
劳动和交付
罗格列酮对分娩的影响在人类尚不清楚。
哺乳期妇女
从哺乳期大鼠与毒品有关的材料中检测出牛奶。目前尚不清楚文迪雅是母乳分泌。因为许多药物在母乳分泌,文迪雅不应该管理一个护理的女人。
儿童使用
安慰剂后试车包括饮食咨询,儿童2型糖尿病,10至17岁和基线的意思是身体质量指数(BMI) 33公斤/米,被随机分配到治疗2毫克每日两次的文迪雅(n = 99)或500毫克每日两次的二甲双胍(n = 101) 24周,双盲临床试验。正如所料,台塑减少乙酰天冬氨酸¯ve糖尿病患者药物治疗(n = 104),增加了患者退出之前的药物(通常是二甲双胍)在试车期间(n = 90)。至少8周的治疗后,49%的患者文迪雅和55%的metformin-treated患者剂量如果台塑> 126 mg / dL翻了一番。intent-to-treat总人口,24周,意味着改变从基线糖化血红蛋白与二甲双胍与文迪雅是-0.14%和-0.49%。有一个不足的患者数量在这项研究建立统计是否这些
观察到的意思是相似或不同的治疗效果。对患者治疗效果不同,乙酰天冬氨酸¯之前已经用抗糖尿病的药物治疗,对患者接受抗糖尿病的治疗(表6)。
表6所示。星期24台塑和糖化血红蛋白变化从基线Last-Observation-Carried儿童基线糖化血红蛋白> 6.5%
| NaA¯ve病人 | 以前治疗的病人 | |||
二甲双胍 N = 40 |
罗格列酮 N = 45 |
二甲双胍 N = 43 |
罗格列酮 N = 32 |
|
| 台塑(mg / dL) | ||||
| 基线(平均) | 170年 | 165年 | 221年 | 205年 |
| 从基线(平均) | -21年 | -11年 | -33年 | 5 |
| * (rosiglitazone-metformin)调整治疗区别€(95%置信区间) | 8 (-15年,30) |
21 (51) |
||
| %的患者‰¥30 mg / dL减少基线 | 43% | 27% | 44% | 28% |
| 糖化血红蛋白(%) | ||||
| 基线(平均) | 8.3 | 8.2 | 8.8 | 8.5 |
| 从基线(平均) | -0.7 | -0.5 | -0.4 | 0.1 |
| * (rosiglitazone-metformin)调整治疗区别€(95%置信区间) | 0.2 (-0.6,0.9) |
0.5 (-0.2,1.3) |
||
| %的患者‰¥与基线相比下降0.7% | 63% | 52% | 54% | 31% |
| *从基线变化意味着最小二乘方法调整基线糖化血红蛋白,性别和地区。 一个€积极的值支持二甲双胍的区别。 |
||||
治疗差异依赖于基线体重指数或重量,文迪雅和二甲双胍出现更密切的影响比较重的患者。平均体重为2.8公斤,罗格列酮与二甲双胍(见0.2公斤警告和预防措施]。百分之五十四的病人接受罗格列酮与二甲双胍治疗,32%的患者获得了‰¥2公斤,患者和33%的罗格列酮与二甲双胍治疗,7%的患者获得了‰¥研究5公斤。
不良事件观察到在这项研究中所描述的不良反应)。
图3。平均糖化血红蛋白随时间在24周的研究文迪雅和二甲双胍在儿科患者- Drug-NaA¯子群
老年使用
群体药代动力学分析结果显示,年龄并不显著影响罗格列酮的药物动力学(见临床药理学]。因此,老年人不需要调整剂量。对照临床试验中,没有整体安全性和有效性差异老(‰¥65年)和年轻(< 65年)患者观察到。
过剂量
有限的数据是可用的关于人类过剂量。临床研究的志愿者,文迪雅一直在管理单一口服剂量高达20毫克,耐受良好。在过量时,适当的支持性治疗应该发起由病人的临床状态。
描述
马来酸文迪雅(罗格列酮)是一种口服抗糖尿病的代理人的行为主要是通过增加胰岛素敏感性。文迪雅改善血糖控制,同时减少循环胰岛素水平。
马来酸罗格列酮不是化学或功能上与磺脲类、双胍类,或者alpha-glucosidase抑制剂。
化学方面,马来酸罗格列酮(±)5 - [(4 - (2 - (methyl-2-pyridinylamino)乙氧基)苯基)甲基]2,4-thiazolidinedione, (Z) 2-butenedioate(1:1)分子量为473.52(357.44自由基地)。分子存在一个手性中心,外消旋体。由于快速互变现象,对映体在功能上是没有区别的。马来酸罗格列酮的结构公式是:
C18H19N3O3S-C4H4O4分子式。马来酸罗格列酮是白色的白色固体的熔点范围122到123°C。马来酸罗格列酮的pKa值是6.8和6.1。容易溶于乙醇和缓冲溶液pH值为2.3;溶解度随pH值在生理范围内增大而减小。
每个五角涂层TILTAB平板包含马来酸罗格列酮相当于罗格列酮,2毫克,4毫克,或8毫克,口服药。活性成分是:Hypromellose 2910,一水乳糖,硬脂酸镁、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、聚乙二醇3000年,二氧化钛,三醋精,和一个或更多的下列:合成铁氧化物和滑石红色和黄色。
临床药理学
的作用机制
thiazolidinedione类的成员罗格列酮的抗糖尿病的药物,改善血糖控制的改善胰岛素敏感性。罗格列酮是一种高度选择性和强有力的兴奋剂过氧物酶体proliferator-activated receptor-gamma (PPARI³)。在人类,PPAR受体等关键目标组织对胰岛素的行动中发现的脂肪组织,骨骼肌和肝脏。核受体调节的转录激活PPARI³insulin-responsive基因参与葡萄糖的控制生产、运输和利用率。此外,PPARI³响应基因也参与脂肪酸代谢的调节。
胰岛素抵抗是一种常见的特性描述2型糖尿病的发病机制。罗格列酮的抗糖尿病的活动已经在动物模型中得到证实的2型糖尿病高血糖和/或葡萄糖耐量是胰岛素抵抗的结果在目标组织。罗格列酮降低血糖浓度,减少高胰岛素血ob / ob肥胖老鼠,db / db糖尿病老鼠,和fa / fa脂肪Zucker老鼠。
在动物模型中,罗格列酮的抗糖尿病的活动被证明是由增加胰岛素敏感性的行动在肝脏,肌肉,脂肪组织。药理研究在动物模型表明罗格列酮能抑制肝醣类。调节胰岛素的葡萄糖转运体的表达GLUT-4在脂肪组织增加。罗格列酮没有引起2型糖尿病的低血糖在动物模型和/或葡萄糖耐量。
药效学
血脂异常患者并不排除在文迪雅的临床试验。
26周的对照试验,在推荐剂量范围内,文迪雅作为单一疗法与增加的总胆固醇、低密度脂蛋白,高密度脂蛋白,减少游离脂肪酸。这些变化在统计学上显著不同于安慰剂或格列本脲控制(表7)。
增加低密度脂蛋白主要发生在治疗前1到2个月文迪雅和低密度脂蛋白水平仍上升高于基线整个试验。相比之下,高密度脂蛋白继续上升。结果,LDL / HDL比率达到顶峰后2个月的治疗,然后随着时间的推移出现减少。由于脂质变化的时序特性,52周glyburide-controlled研究最相关的评估长期影响脂质。在基线,26周,52周,意味着LDL / HDL比率分别为3.1,3.2,和3.0,分别对文迪雅4毫克每日两次。格列本脲的相应值分别为3.2,3.1和2.9。从基线差异文迪雅和格列本脲在52周在统计学上意义重大。
低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的模式变化与文迪雅结合其他治疗后血糖过低的代理通常是类似与文迪雅在单一疗法。
甘油三酯的变化与文迪雅是变量和治疗期间通常不统计与安慰剂或格列本脲控制不同。
表7所示。总结的意思是脂质改变26周的安慰剂对照和52周Glyburide-Controlled单一疗法的研究
| 安慰剂对照研究26周 | Glyburide-Controlled研究26周,52周 | ||||||
| 安慰剂 | 文迪雅 | 格列本脲滴定 | 文迪雅8毫克 | ||||
| 4毫克每日* | 8毫克每日* | 26周 | 52周 | 26周 | 52周 | ||
| 游离脂肪酸 | |||||||
| N | 207年 | 428年 | 436年 | 181年 | 168年 | 166年 | 145年 |
| 基线(意味着)% | 18.1 | 17.5 | 17.9 | 26.4 | 26.4 | 26.9 | 26.6 |
| 从基线(平均) | + 0.2% | -7.8% | -14.7% | -2.4% | -4.7% | -20.8% | -21.5% |
| 低密度脂蛋白 | |||||||
| N | 190年 | 400年 | 374年 | 175年 | 160年 | 161年 | 133年 |
| 基线(意味着)% | 123.7 | 126.8 | 125.3 | 142.7 | 141.9 | 142.1 | 142.1 |
| 从基线(平均) | + 4.8% | + 14.1% | + 18.6% | -0.9% | -0.5% | + 11.9% | + 12.1% |
| 高密度脂蛋白 | |||||||
| N | 208年 | 429年 | 436年 | 184年 | 170年 | 170年 | 145年 |
| 基线(意味着)% | 44.1 | 44.4 | 43.0 | 47.2 | 47.7 | 48.4 | 48.3 |
| 从基线(平均) | + 8.0% | + 11.4% | + 14.2% | + 4.3% | + 8.7% | + 14.0% | + 18.5% |
| *每天一次,每天两次剂量组的总和。 | |||||||
药物动力学
最大血浆浓度(Cmax)和曲线下的面积(AUC)罗格列酮增加dose-proportional方式在治疗剂量范围(表8)。消除半衰期是3到4小时,剂量无关。
表8所示。意味着(SD)罗格列酮单剂量口服后药代动力学参数(N = 32)
| 参数 | 1毫克禁食 | 2毫克禁食 | 8毫克禁食 | 美联储8毫克 |
| AUC0-inf (ng-hr /毫升) |
358年 (112) |
733年 (184) |
2971年 (730) |
2890年 (795) |
| Cmax (ng / mL) |
76年 (13) |
156年 (42) |
598年 (117) |
432年 (92) |
| 半衰期 (人力资源) |
3.16 (0.72) |
3.15 (0.39) |
3.37 (0.63) |
3.59 (0.70) |
| CL / F * (L /人力资源) |
3.03 (0.87) |
2.89 (0.71) |
2.85 (0.69) |
2.97 (0.81) |
| *CL / F =口头批准。 | ||||
吸收
罗格列酮的绝对生物利用度为99%。血浆浓度峰值观察给药后约1小时。罗格列酮与食物导致管理没有改变整体曝光(AUC),但有一个Cmax下降大约28%,达峰时间延迟(1.75小时)。这些变化不太可能是临床上重要的;因此,文迪雅可能有或没有食物。
分布
均值(CV %)口服量的分布(Vss / F)罗格列酮大约是17.6(30%)升,基于人口药代动力学分析。罗格列酮与血浆蛋白约99.8%,主要是白蛋白。
新陈代谢
罗格列酮广泛代谢没有改变药物在尿液中排出。新陈代谢的主要路线是去甲基和羟基化,其次是结合硫酸和葡萄糖醛酸。所有的循环比父母和代谢物的要小得多,因此,预计不会对罗格列酮的insulin-sensitizing活动作出贡献。
体外数据表明罗格列酮主要是代谢的细胞色素P450 (CYP)同工酶2 c8,它们与CYP2C9贡献较小的途径。
排泄
口服或静脉注射后管理[14 c]马来酸罗格列酮,大约64%和23%的剂量被淘汰的尿液和粪便,分别。血浆半衰期[14 c]相关的材料从103到158小时不等。
人口的2型糖尿病患者的药物动力学
群体药代动力学分析从3大型临床试验包括642名男性和405名女性2型糖尿病患者(年龄在35到80年)显示,罗格列酮的药物代谢动力学情况是不受年龄、种族、吸烟或饮酒。口服间隙(CL / F)和口服稳态量分布(Vss / F)被证明随着体重的增加而增加。在体重中观察到这些分析(50 - 150公斤),预测的范围CL / F和Vss / F值不同分别由<和< 2.3倍、1.7倍。
此外,罗格列酮CL / F是受到体重和性别,女性患者低(大约15%)。
特殊人群
老年
群体药代动力学分析的结果(n = 716 < 65年;n = 331‰¥65年)显示,年龄并不显著影响罗格列酮的药物动力学。
性别
群体药物动力学分析结果表明,意味着在女性患者口服罗格列酮结关(n = 405)比男性低大约6%患者相同的体重(n = 642)。
作为单一疗法,结合二甲双胍,文迪雅改善血糖控制在雄性和雌性。二甲双胍联合研究,功效是没有性别差异的血糖反应。
在单一疗法的研究中,更大的治疗反应是观察女性;然而,在更多的肥胖病人,性别差异不明显。对于一个给定的身体质量指数(BMI),女性倾向于比男性更大的脂肪量。由于分子目标PPARI³表达在脂肪组织,这种差异化特征可能账户,至少在某种程度上,更应对文迪雅的女性。因为治疗应该个性化,没有基于性别单独剂量的调整是必要的。
肝损伤
的口服罗格列酮的间隙显著低于中度到重度患者肝脏疾病(儿童类B / C)与健康受试者相比。因此,释放Cmax AUC0-inf增加2 - 3重,分别。罗格列酮的消除半衰期约2小时再肝病患者,与健康受试者相比。
治疗文迪雅不应启动如果病人表现出活跃的肝脏疾病的临床证据或增加血清转氨酶水平(正常的ALT > 2.5倍上限)在基线(见警告和预防措施]。
儿科
建立了罗格列酮的药代动力学参数在儿科患者使用药代动力学分析人口稀疏的数据从96年儿科患者在一个儿科临床试验包括33名男性和63名女性,年龄从10至17岁(权重从35到178.3公斤)。总体均值CL / F和V / F的罗格列酮3.15 L /人力资源和13.5 L,分别。这些估计的CL / F和V / F符合典型的参数估计从之前的成年人口分析。
肾功能损害
没有临床相关药物动力学的差异罗格列酮患者轻微到严重肾功能损害或hemodialysis-dependent肾功能正常的患者相比,受试者。这样的患者无需调整剂量因此收到文迪雅。由于二甲双胍是肾功能损害患者的禁忌,共同服用二甲双胍的文迪雅是这些患者的禁忌。
比赛
群体药代动力学分析的结果包括高加索的主题,黑人和其他少数民族起源表明种族没有对罗格列酮的药物动力学的影响。
药物之间相互作用
药物抑制,引起,或者由细胞色素P450代谢
体外药物代谢研究表明罗格列酮不抑制任何主要的P450酶浓度在临床相关。体外数据表明罗格列酮主要是由CYP2C8代谢,在较小程度上,2 c9。文迪雅(4毫克每日两次)被证明没有临床相关影响的药物硝苯地平和口服避孕药(乙炔雌二醇和炔诺酮),这主要是由CYP3A4代谢。
二甲苯氧庚酸
伴随管理二甲苯氧庚酸(600毫克每日两次),CYP2C8的抑制剂,罗格列酮(4毫克每日一次),7天罗格列酮AUC增加了127%,而政府独自罗格列酮(4毫克每日一次)。鉴于潜在的剂量相关性不良事件与罗格列酮,减少剂量的罗格列酮二甲苯氧庚酸介绍(见时可能需要药物的相互作用]。
利福平
利福平管理局(每天600毫克一次),CYP2C8的诱导物,据报道,6天罗格列酮AUC减少66%,比政府独自(见罗格列酮(8毫克)药物的相互作用]。4
格列本脲
文迪雅(2毫克每日两次)与格列本脲(3.75 - 10毫克/天)7天没有改变的意思是稳态24小时在糖尿病患者血浆葡萄糖浓度稳定在格列本脲治疗。重复剂量的文迪雅(8天8毫克每日一次)在健康的成年白人受试者在格列本脲引起减少AUC, Cmax约30%。在日本,格列本脲AUC共同服用文迪雅的后和Cmax略有增加。
Glimepiride
单一口服剂量的glimepiride 14健康成年受试者没有临床意义上的对文迪雅的稳态药物动力学的影响。没有临床glimepiride AUC显著减少和C马克斯观察后重复剂量的文迪雅(8毫克每日一次)在健康成年受试者8天。
二甲双胍
并发管理文迪雅(2毫克每日两次)和二甲双胍(500毫克每日两次)在健康志愿者4天没有影响稳态二甲双胍或罗格列酮的药物动力学。
阿卡波糖
共同服用阿卡波糖的7天(每天100毫克三次)在健康的志愿者没有临床相关影响文迪雅的单剂口服的药物动力学。
地高辛
重复口服剂量的文迪雅(8毫克每日一次)14天没有改变地高辛的稳态药物动力学(0.375毫克每日一次)在健康的志愿者。
华法令阻凝剂
重复剂量与文迪雅没有临床相关影响华法林对映体的稳态药物动力学。
乙醇
单一政府的适度的酒精没有增加急性低血糖的风险与文迪雅治疗2型糖尿病患者。
雷尼替丁
预处理与雷尼替丁(150毫克每日两次4天)不改变单一口服或静脉注射的药物动力学的剂量罗格列酮在健康志愿者。
这些结果表明,口服罗格列酮的吸收不改变伴随着增加胃肠道pH值条件。beplay手机app下载
临床前毒理学
致癌作用、诱变、生育能力的障碍
致癌作用:
2年致癌性研究是在查尔斯河cd -老鼠进行剂量的0.4,1.5,6毫克/公斤/天的饮食(最高剂量相当于约12倍人类AUC的最大推荐剂量)。Sprague-Dawley老鼠给2年的口腔填喂法在剂量的0.05,0.3,2毫克/公斤/天(最高剂量相当于大约10到20倍人类AUC的最大推荐剂量雄性和雌性大鼠,分别)。
罗格列酮并不是致癌的老鼠。有一个鼠标脂肪增生的发生率增加剂量为1.5毫克/公斤/天(大约2倍人类AUC的最大推荐剂量)。在老鼠,有一个显著增加脂肪组织的良性肿瘤的发病率(脂肪瘤)剂量0.3毫克/公斤/天(大约2倍人类AUC的最大推荐剂量)。这些增生性变化在两个物种被认为是由于脂肪组织的持久药理过度刺激。
诱变:
罗格列酮不是诱变或致染色体断裂的体外细菌基因突变的分析,体外染色体畸变试验在人类淋巴细胞,体内小鼠微核试验,体内/体外鼠UDS试验。有一个小(约2倍)突变增加体外小鼠淋巴瘤试验的代谢活化。
生育能力的障碍:
罗格列酮对雄性小鼠的交配或生育没有影响放弃40毫克/公斤/天(大约116倍人类AUC的最大推荐剂量)。罗格列酮发情周期性改变(2毫克/公斤/天)和生育能力下降(40毫克/公斤/天)的雌性老鼠协会等离子的孕酮和雌二醇水平较低(约20至200倍人类AUC的最大推荐剂量,分别)。没有这样的效果被发现在0.2毫克/公斤/天(大约3倍人类AUC的最大推荐剂量)。在幼年大鼠前27天到性成熟的年龄(高达40毫克/公斤/天),对男性生殖性能没有影响,或发情旋回性、交配性能或怀孕女性的发病率(大约68倍人类AUC的最大推荐剂量)。在猴子,罗格列酮(0.6和4.6毫克/公斤/天;大约3和15倍人类AUC的最大推荐剂量,分别)血清雌二醇的卵泡期上升下降间接减少促黄体激素激增,黄体期孕激素水平较低和闭经。这些影响的机制似乎是直接抑制卵巢类固醇生成。
动物毒理学
小鼠心脏重量增加(3毫克/公斤/天),老鼠(5毫克/公斤/天),和狗(2毫克/公斤/天)与罗格列酮治疗(大约22日和2倍人类AUC的最大推荐剂量,分别)。影响少年老鼠符合成年人。的形态学测量表明,在心脏心室肥大组织,这可能是由于增加了心脏的工作由于等离子体的体积膨胀。
临床研究
单药治疗
在临床研究中,治疗文迪雅导致血糖控制的改善,以台塑和糖化血红蛋白,胰岛素和c -肽减少并发。餐后血糖和胰岛素也减少了。这是符合文迪雅作为胰岛素敏化剂的作用机制。
最大每日推荐剂量是8毫克。Dose-ranging研究表明没有额外的好处是获得每日总剂量的12毫克。
短期临床研究:总共有2315名2型糖尿病患者,以前对待饮食本身或抗糖尿病的药物,服用文迪雅作为单一疗法在6双盲研究中,包括两个26周的安慰剂对照研究,52周glyburide-controlled的一项研究,3安慰剂对照dose-ranging研究8到12周的时间。之前的抗糖尿病的药物(s)被撤销和病人进入了一个2到4周随机化之前安慰剂磨合过程。
两个26周,双盲,安慰剂对照试验,在2型糖尿病患者血糖控制不足的(n = 1401)(平均基线台塑约228 mg / dL (101 - 425 mg / dL)和平均基线糖化血红蛋白8.9%(5.2%到16.2%)),进行了。治疗产生显著改善台塑文迪雅和糖化血红蛋白与基线相比,相对于安慰剂。总结了这些研究的数据从一个表9所示。
表9:血糖参数在26周的安慰剂对照试验
| 安慰剂 N = 173 |
文迪雅 | 文迪雅 | |||
| 4毫克每天一次 N = 180 |
2毫克每日两次 N = 186 |
8毫克每天一次 N = 181 |
4毫克每日两次 N = 187 |
||
| 台塑(mg / dL) | |||||
| 基线(平均) | 225年 | 229年 | 225年 | 228年 | 228年 |
| 从基线(平均) | 8 | -25年 | -35年 | -42年 | -55年 |
| 不同于安慰剂(调整后的意思) | - - - - - - | -31 * | -43 * | -49 * | -62 * |
| %的患者‰¥30 mg / dL减少基线 | 19% | 45% | 54% | 58% | 70% |
| 糖化血红蛋白(%) | |||||
| 基线(平均) | 8.9 | 8.9 | 8.9 | 8.9 | 9.0 |
| 从基线(平均) | 0.8 | 0.0 | -0.1 | -0.3 | -0.7 |
| 不同于安慰剂(调整后的意思) | - - - - - - | -0.8 * | -0.9 * | -1.1 * | -1.5 * |
| %的患者‰¥与基线相比下降0.7% | 9% | 28% | 29% | 39% | 54% |
| *与安慰剂相比,p < 0.0001。 | |||||
当在同一管理每日总剂量,文迪雅是台塑,更有效地降低糖化血红蛋白时每天喝两次分割剂量相比,每天一次剂量。然而,对于糖化血红蛋白之间的差异4毫克每天一次和2毫克每日两次剂量无统计学意义。
长期的临床研究
长期维护的效果评估在52周,双盲glyburide-controlled试验在2型糖尿病患者。患者被随机分配治疗文迪雅2毫克每天两次(N = 195)或文迪雅4毫克每天两次(N = 189)或格列本脲为52周(N = 202)。接受格列本脲的病人被给予一个初始剂量的2.5毫克/天或5.0毫克/天。剂量滴定在2.5毫克/天增加未来12周,最高剂量为15.0毫克/天为了优化血糖控制。此后,格列本脲剂量保持不变。
格列本脲滴定剂量的中位数是7.5毫克。所有治疗导致从基线显著改善血糖控制(图4和图5)。52岁的周结束时减少从台塑的基线糖化血红蛋白为-40.8 mg / dL和-0.53%文迪雅4毫克每日两次;-25.4 mg / dL和-0.27%文迪雅2毫克每日两次;和-30.0 mg / dL,与格列本脲-0.72%。糖化血红蛋白,文迪雅4毫克每天两次和格列本脲的区别不是在52周的统计学意义。最初的下降与格列本脲台塑大于文迪雅;然而,随着时间的推移这种效果并不持久。
血糖控制的改善与文迪雅4毫克每天两次在26周保持在52周的研究。
图4。意味着在52周Glyburide-Controlled台塑随着时间的研究
图5。随着时间的推移,平均糖化血红蛋白在52周Glyburide-Controlled研究
据报道12.1%的glyburide-treated低血糖患者和0.5%(2毫克每日两次)和1.6%(4毫克每日两次)患者的文迪雅。血糖控制的改善与平均体重增加1.75公斤和2.95公斤2 mg患者和4毫克每日两次的文迪雅,分别与1.9公斤glyburide-treated患者。患者在文迪雅、c -肽胰岛素,pro-insulin,和pro-insulin分割产品显著降低dose-ordered时尚,相比增加glyburide-treated病人。
糖尿病进展试验结果(采用)是一个多中心、双盲、对照试验(N = 4351)进行4至6年来比较文迪雅的安全性和有效性,二甲双胍和格列本脲单药治疗的病人最近诊断为2型糖尿病(‰¤3年)不足与饮食和运动控制。试验病人的平均年龄57岁,大多数病人(83%)没有已知心血管疾病的历史。台塑和平均基线糖化血红蛋白152 mg / dL和7.4%,分别。患者被随机分配接受文迪雅4毫克,每日一次,格列本脲2.5毫克,每日一次,或二甲双胍500毫克每日一次,和剂量滴定最佳的血糖控制的最大4毫克每日两次文迪雅格列本脲7.5毫克,每日两次,1000毫克每日两次二甲双胍。主要功效的结果是连续时间台塑> 180 mg / dL至少6周的治疗后的最大耐受剂量研究药物或时间不足的血糖控制,由一个独立的委员会裁定。
累积发病率的主要功效的结果在5年15%文迪雅与格列本脲21%与二甲双胍,34%(风险比0.68 (95% CI 0.55, 0.85)和二甲双胍,人力资源0.37 (95% CI 0.30, 0.45)和格列本脲)。
心血管不良事件数据(包括影响体重和骨折)采用的文迪雅,二甲双胍和格列本脲中描述警告和预防措施和不良反应,分别。正如所有药物,疗效结果必须考虑安全信息一起来评估个体病人的潜在益处和风险。
结合二甲双胍或磺酰脲类
文迪雅的二甲双胍或磺酰脲类导致高血糖相比显著减少这两种代理。这些结果符合添加剂对血糖控制的影响,文迪雅是用作联合治疗。
结合二甲双胍
共有670名2型糖尿病患者参加了两项26周,随机、双盲、安慰剂/ active-controlled研究旨在评估文迪雅与二甲双胍的功效。文迪雅,每天一次或每天两次给药方案,添加到治疗患者控制不足的最大剂量二甲双胍(2.5克/天)。
在一项研究中,患者控制不足2.5克/天二甲双胍(平均基线台塑216 mg / dL和平均基线糖化血红蛋白8.8%)被随机分配接受4毫克的文迪雅每天一次,8毫克的文迪雅每天一次,或安慰剂除了二甲双胍。台塑,糖化血红蛋白显著改善患者中观察到的组合二甲双胍和4毫克的文迪雅每天一次和8毫克的文迪雅每天一次,与病人继续二甲双胍单独(表10)。
表10。血糖参数在26周的组合研究文迪雅+二甲双胍
| 二甲双胍 N = 113 |
文迪雅 4毫克每天一次+二甲双胍 N = 116 |
文迪雅 8毫克每天一次+二甲双胍 N = 110 |
|
| 台塑(mg / dL) | |||
| 基线(平均) | 214年 | 215年 | 220年 |
| 从基线(平均) | 6 | -33年 | -48年 |
| 不同于二甲双胍单独(调整后的意思) | - - - - - - | -40 * | -53 * |
| %的患者‰¥30 mg / dL减少基线 | 20% | 45% | 61% |
| 糖化血红蛋白(%) | |||
| 基线(平均) | 8.6 | 8.9 | 8.9 |
| 从基线(平均) | 0.5 | -0.6 | -0.8 |
| 不同于二甲双胍单独(调整后的意思) | - - - - - - | -1.0 * | -1.2 * |
| %的患者‰¥与基线相比下降0.7% | 11% | 45% | 52% |
| *二甲双胍相比p < 0.0001。 | |||
在第二个26周的研究中,2型糖尿病患者控制不足2.5克/天的二甲双胍被随机分配接受文迪雅的结合4毫克每天两次和二甲双胍(N = 105)显示显著改善血糖控制平均处理效应的台塑-56 mg / dL,意味着糖化血红蛋白-0.8%二甲双胍治疗效果。二甲双胍和文迪雅台塑,导致低水平的糖化血红蛋白比独自代理。
患者控制在最大剂量不足(2.5克/天)二甲双胍和他们转向单一疗法文迪雅,良好的血糖控制损失增加台塑,糖化血红蛋白就证明了这一点。在这一组,增加低密度脂蛋白和VLDL也见过。
结合一种磺酰脲类
共有3457名2型糖尿病患者参加十24 - 26周的随机、双盲、安慰剂/ active-controlled研究和一个2年的双盲,active-controlled研究老年病人,用来评估的有效性和安全性文迪雅与磺酰脲类相结合。文迪雅2毫克,4毫克,日常管理,或8毫克每日一次(研究)或分裂的剂量每天两次(7)的研究,对病人不足轻快在高频或最大剂量的磺酰脲类控制。
在这些研究中,文迪雅的结合4毫克或8毫克每日(管理作为单个或每天两次分裂剂)和磺酰脲类台塑和糖化血红蛋白与安慰剂相比显著降低+磺酰脲类或进一步up-titration磺酰脲类。表11显示了汇集数据,文迪雅增加8研究磺酰脲类与安慰剂+磺酰脲类。
表11所示。血糖在24 - 26周的组合参数的研究文迪雅+磺酰脲类
| 每天两次分裂的定量研究(5) | 磺酰脲类 N = 397 |
文迪雅 2毫克每日两次+磺酰脲类 N = 497 |
磺酰脲类 N = 248 |
文迪雅 4毫克每日两次+磺酰脲类 N = 346 |
| 台塑(mg / dL) | ||||
| 基线(平均) | 204年 | 198年 | 188年 | 187年 |
| 从基线(平均) | 11 | -29年 | 8 | -43年 |
| 区别仅磺酰脲类(调整后的意思) | - - - - - - | -42 * | - - - - - - | -53 * |
| %的患者‰¥30 mg / dL减少基线 | 17% | 49% | 15% | 61% |
| 糖化血红蛋白(%) | ||||
| 基线(平均) | 9.4 | 9.5 | 9.3 | 9.6 |
| 从基线(平均) | 0.2 | -1.0 | 0.0 | -1.6 |
| 区别仅磺酰脲类(调整后的意思) | - - - - - - | -1.1 * | - - - - - - | -1.4 * |
| %的患者‰¥与基线相比下降0.7% | 21% | 60% | 23% | 75% |
| 每天一次定量研究(3) | 磺酰脲类 N = 172 |
文迪雅 4毫克每天一次+磺酰脲类 N = 172 |
磺酰脲类 N = 173 |
文迪雅 8毫克每天一次+磺酰脲类 N = 176 |
| 台塑(mg / dL) | ||||
| 基线(平均) | 198年 | 206年 | 188年 | 192年 |
| 从基线(平均) | 17 | -25年 | 17 | -43年 |
| 区别仅磺酰脲类(调整后的意思) | - - - - - - | -47 * | - - - - - - | -66 * |
| %的患者‰¥30 mg / dL减少基线 | 17% | 48% | 19% | 55% |
| 糖化血红蛋白(%) | ||||
| 基线(平均) | 8.6 | 8.8 | 8.9 | 8.9 |
| 从基线(平均) | 0.4 | -0.5 | 0.1 | -1.2 |
| 区别仅磺酰脲类(调整后的意思) | - - - - - - | -0.9 * | - - - - - - | -1.4 * |
| %的患者‰¥与基线相比下降0.7% | 11% | 36% | 20% | 68% |
| *磺酰脲类相比,p < 0.0001。 | ||||
其中一个24 - 26周的研究包括患者控制在最大剂量的格列本脲和转向不足4毫克的文迪雅每日作为单一疗法;在这组,血糖控制的损失证明,台塑和糖化血红蛋白的增加即可见一斑。
在2年双盲研究中,老年患者(59至89岁)half-maximal磺酰脲类(格列吡嗪10毫克每日两次)被随机的文迪雅(n = 115 4毫克每天一次8毫克根据需要)或继续up-titration格列吡嗪(n = 110),最多20毫克每日两次。台塑,意味着基线糖化血红蛋白157 mg / dL和7.72%,分别对文迪雅加格列吡嗪的胳膊,159 mg / dL和7.65%,分别为格列吡嗪up-titration手臂。亏损血糖控制(台塑‰¥180 mg / dL)发生在比例显著降低服用文迪雅的病人(2%)+格列吡嗪患者相比,格列吡嗪up-titration手臂(28.7%)。大约78%的患者联合治疗完成了2年的格列吡嗪单一疗法治疗只有51%完成。联合治疗的效果在台塑和糖化血红蛋白是耐用2年的研究期间,患者平均达到132 mg / dL台塑,平均6.98%的糖化血红蛋白相比,没有变化对格列吡嗪的手臂。
结合磺酰脲类+二甲双胍
在两个24 - 26周,双盲,安慰剂对照,研究旨在评估文迪雅的疗效和安全性结合磺酰脲类+二甲双胍,文迪雅4毫克或8毫克每日,分裂的剂量是每天两次,轻快控制不足的病人在高频(10毫克)和最大(20毫克)剂量二甲双胍格列本脲和极量的(2 g /天)。台塑,糖化血红蛋白显著改善患者中观察到的磺酰脲类的组合+二甲双胍和4毫克的文迪雅和8毫克的文迪雅与病人继续磺酰脲类+二甲双胍,如表12所示。
表12。血糖参数在26周的文迪雅+二甲双胍和磺酰脲类的组合研究
| 磺酰脲类+ 二甲双胍 N = 273 |
文迪雅 2毫克的两倍 日常+磺酰脲类+二甲双胍 N = 276 |
文迪雅 4毫克每日两次+磺酰脲类+二甲双胍 N = 277 |
|
| 台塑(mg / dL) | |||
| 基线(平均) | 189年 | 190年 | 192年 |
| 从基线(平均) | 14 | -19年 | -40年 |
| 区别磺酰脲类+二甲双胍(调整后的意思) | - - - - - - | -30 * | -52 * |
| %的患者‰¥30 mg / dL减少基线 | 16% | 46% | 62% |
| 糖化血红蛋白(%) | |||
| 基线(平均) | 8.7 | 8.6 | 8.7 |
| 从基线(平均) | 0.2 | -0.4 | -0.9 |
| 区别磺酰脲类+二甲双胍(调整后的意思) | - - - - - - | -0.6 * | -1.1 * |
| %的患者‰¥与基线相比下降0.7% | 16% | 39% | 63% |
| *与安慰剂相比,p < 0.0001。 | |||
引用
- 食品和药物管理局介绍文档。联席会议Endocrino代谢药物和药品安全与风险管理咨询委员会。2007年居。
- 梦想的审判人员。罗格列酮对糖尿病和葡萄糖耐量的频率或空腹血糖受损:随机对照《柳叶刀》2006;368:1096 - 1105。
- PD,可以排除SJ, Beck-Nielsen H, et al。罗格列酮cardiovas结果评估——一个临时的分析。NEJM 2007; 357:1-11。
- 公园司法院,Kim KA Kang MH, et al .利福平对罗格列酮的药物动力学的影响健康的主题。中国新药杂志2004;75:157 - 162。
提供/存储和处理如何
每个五角涂层TILTAB平板包含马来酸罗格列酮作为如下:2 mg-pink,凹面图形与某人和2在另一侧;与某人4 mg-orange,凹面图形和4在另一侧;8 mg-red-brown,凹面图形与某人一边和8。
- 2毫克60瓶:NDC 0029-3158-18
- 4毫克瓶30:NDC 0029-3159-13
- 4毫克瓶90:NDC 0029-3159-00
- 8毫克瓶30:NDC 0029-3160-13
- 90年8毫克瓶:NDC 0029-3160-59
商店在25 C (77°F);远足15到30 C (59 - 86 F)。分配紧密,耐光的容器。
最后更新02/2008
文迪雅,马来酸罗格列酮、病人信息(简明英语)
信息在本专著并不打算覆盖所有可能的用途,方向,预防措施,药物的相互作用或不良影响。这个信息是广义的,并不打算具体的医疗建议。如果你有问题关于药品你正在服用或想要更多的信息,请和你的医生、药剂师、护士。
APA的参考
员工,h .(2008年2月28日)。文迪雅治疗糖尿病——文迪雅完整的处方信息,HealthyPlace。检索2023年5月13日从//www.5wetown.com/diabetes/medications/avandia-diabetes-treatment-information
