Avandaryl治疗糖尿病- Avandaryl完整处方信息
品牌名称:Avandaryl
通用名称:马来酸罗格列酮和格列美pride
内容:
适应症和用法
用量和给药
剂型及剂量
禁忌症
警告和注意事项
不良反应
药物的相互作用
特定人群使用
过量
描述
药理学
临床前毒理学
临床研究
如何提供
患者咨询信息
Avandaryl(马来酸罗格列酮和格列pride)患者信息(说白了)
- 噻唑烷二酮类，包括罗格列酮，可引起或加重某些患者的充血性心力衰竭[见警告和注意事项］．开始使用Avandaryl后，在增加剂量后，仔细观察患者心力衰竭的体征和症状(包括过度、快速体重增加、呼吸困难和/或水肿)。如果出现这些体征和症状，应根据目前的护理标准对心力衰竭进行管理。此外，必须考虑停用或减少Avandaryl的剂量。
- 42项临床研究(平均持续时间6个月;14,237例患者)，其中大多数将罗格列酮与安慰剂进行比较，结果显示罗格列酮与心绞痛或心肌梗死等心肌缺血事件的风险增加有关。其他三项研究(平均持续时间41个月;14,067例患者)，将罗格列酮与其他一些已批准的口服降糖药或安慰剂进行比较，并没有证实或排除这种风险。总的来说，现有的关于心肌缺血风险的数据是不确定的。(见警告和注意事项．]
适应症和用法
当罗格列酮和格列美脲治疗合适时，Avandaryl可作为饮食和运动的辅助，以改善2型糖尿病成人的血糖控制。(见临床研究．]
重要的使用限制
由于其作用机制，罗格列酮只有在内源性胰岛素存在时才有活性。因此，Avandaryl不应用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗。
不建议将Avandaryl与硝酸盐一起使用。
不建议Avandaryl和胰岛素联合使用。
用量和给药
Avandaryl的治疗应针对每个患者进行个体化。应考虑开始使用Avandaryl单药治疗与双药治疗的风险-收益。
目前还没有研究专门检查Avandaryl在先前使用其他口服降糖药治疗后改用Avandaryl的患者中的安全性和有效性。2型糖尿病治疗的任何改变都应谨慎进行，并进行适当的监测，因为血糖控制可能发生变化。(见适应症和用法．]
起始剂量
推荐起始剂量为4毫克/1毫克，每天一次，与一天的第一顿饭一起服用。对于已经使用磺酰脲类或噻唑烷二酮类药物治疗的成人，可考虑起始剂量为4mg / 2mg。
所有患者应以最低推荐剂量开始使用Avandaryl的罗格列酮成分。在进一步增加罗格列酮剂量的同时，应仔细监测与液体潴留相关的不良事件[见黑框警告而且警告和注意事项］．
当从罗格列酮和格列美脲的联合治疗改为单独片剂时，通常Avandaryl的起始剂量是已经服用的罗格列酮和格列美脲的剂量。
剂量滴定
剂量的增加应根据患者的血糖反应进行个体化。可能对格列美脲更敏感的患者[见警告和注意事项]，包括老年人、体弱者或营养不良者，以及肾功能、肝功能不全者，应仔细滴定，以避免低血糖。如果在增加剂量或维持治疗期间发生低血糖，可以考虑减少Avandaryl的格列美脲成分的剂量。在增加罗格列酮剂量的同时，应仔细监测与液体潴留相关的不良事件[见黑框警告而且警告和注意事项］．
对于先前接受噻唑烷二酮单药治疗后改用Avandaryl的成年人，如果患者在1至2周后没有得到充分控制，建议对Avandaryl的格列美脲成分进行剂量滴注。格列美脲组分的增量可不超过2毫克。在增加格列美脲成分的剂量后，如果患者在1至2周后没有得到充分控制，建议对Avandaryl进行剂量滴定。
对于先前接受磺酰脲单药治疗并改用Avandaryl的成年人，可能需要2周才能看到血糖的降低，2 - 3个月才能看到罗格列酮成分的完全效果。因此，如果患者在8至12周后没有得到充分控制，建议对Avandaryl的罗格列酮成分进行剂量滴定。当患者从半衰期较长的磺酰脲类药物(如氯丙胺)转移到Avandaryl时，由于药物作用的潜在重叠，应仔细观察(1 - 2周)是否有低血糖。在增加罗格列酮成分的剂量后，如果患者在2 - 3个月后没有得到充分控制，建议进行Avandaryl剂量滴定。
最大剂量
每日最大推荐剂量为8毫克罗格列酮和4毫克格列美脲。
特定患者群体
老年、营养不良患者和肾、肝、肾上腺功能不全患者:老年、虚弱或营养不良患者，或肾、肝、肾上腺功能不全患者，Avandaryl的起始剂量、剂量增量和维持剂量应保守，以避免低血糖反应。(见警告和注意事项而且临床药理学．]
肝功能损害:在开始用Avandaryl治疗前应测量肝酶。如果患者表现出活动性肝病的临床证据或血清转氨酶水平升高(治疗开始时ALT >为正常上限的2.5倍)，则不应开始使用Avandaryl治疗。开始使用Avandaryl后，应根据医疗保健专业人员的临床判断定期监测肝酶。(见警告和注意事项而且临床药理学)。)
妊娠期和哺乳期:Avandaryl不应在妊娠期或哺乳期使用。
儿科使用:Avandaryl在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。Avandaryl及其成分，罗格列酮和格列美脲，不建议用于儿科患者。
剂型及剂量
每个圆形三角形片剂含有马来酸罗格列酮和格列美脲如下:
- 4mg / 1mg -黄色，一侧GSK沉淀，另一侧4/1。
- 4mg / 2mg -橙，一侧GSK沉淀，另一侧4/2。
- 4mg / 4mg -粉红色，一侧GSK沉淀，另一侧4/4。
- 8mg / 2mg -淡粉色，一侧GSK沉淀，另一侧8/2。
- 8毫克/4毫克-红，一侧GSK沉淀，另一侧8/4。
禁忌症
对于已确诊为纽约心脏协会(NYHA) III级或IV级心力衰竭的患者，不宜开始使用Avandaryl黑框警告］．
警告和注意事项
磺酰脲类药物心血管死亡风险增加
据报道，口服降糖药与单纯饮食治疗或饮食加胰岛素治疗相比，与心血管死亡率增加有关。这一警告是基于大学糖尿病项目(UGDP)进行的一项长期、前瞻性临床试验，旨在评估降糖药物在预防或延缓非胰岛素依赖型糖尿病患者血管并发症方面的有效性。这项研究涉及823名患者，他们被随机分配到四个治疗组之一(Diabetes 1970;19[Suppl。2): 747 - 830)。UGDP报告称，饮食加固定剂量甲苯丁胺(每天1.5克)治疗5 - 8年的患者的心血管死亡率约为单独饮食治疗患者的2.5倍。未观察到总死亡率显著增加，但由于心血管死亡率增加，停止使用甲苯丁胺，因此限制了研究显示总死亡率增加的机会。尽管对这些结果的解释存在争议，但UGDP研究的结果为这一警告提供了充分的基础。患者应被告知含格列美哌啶片的潜在风险和优点以及其他治疗模式。
虽然本研究只包括了磺酰脲类的一种药物(甲苯丁胺)，但从安全的角度考虑，鉴于它们在作用方式和化学结构上的密切相似性，这一警告也可能适用于该类的其他口服降糖药。
罗格列酮导致心力衰竭
罗格列酮与其他噻唑烷二酮类药物一样，单独使用或与其他抗糖尿病药物联合使用可引起液体潴留，从而可能加剧或导致心力衰竭。应观察患者心力衰竭的体征和症状。如果出现这些体征和症状，应根据目前的护理标准对心力衰竭进行管理。此外，必须考虑停用或减少罗格列酮的剂量[见黑框警告］．
用罗格列酮治疗的充血性心力衰竭(CHF) NYHA I和II类患者发生心血管事件的风险增加。一项为期52周、双盲、安慰剂对照的超声心动图研究对224例2型糖尿病患者和NYHA I或II级CHF(射血分数≷45%)患者进行了背景抗糖尿病和CHF治疗。一个独立的委员会根据预定义的标准(裁决)对液体相关事件(包括充血性心力衰竭)和心血管住院进行了盲法评估。除了判决之外，研究人员还报告了其他心血管不良事件。在52周的研究中，虽然没有观察到射血分数与基线相比的治疗差异，但与安慰剂相比，罗格列酮治疗观察到更多的心血管不良事件。(见表1)
表1。罗格列酮或安慰剂治疗充血性心力衰竭(NYHA I和II类)患者的突发心血管不良事件(除背景抗糖尿病和CHF治疗外)
| 事件 | 罗格列酮 | 安慰剂 |
N = 110 n (%) |
N = 114 n (%) |
|
| 裁决 | ||
| 心血管死亡 | 5 (5%) | 4 (4%) |
| 瑞士法郎恶化 | 7 (6%) | 4 (4%) |
| -住院一整晚 | 5 (5%) | 4 (4%) |
| -无需住院过夜 | 2 (2%) | 0 (0%) |
| 新的或恶化的水肿 | 28 (25%) | 10 (9%) |
| 新的或恶化的呼吸困难 | 29 (26%) | 19 (17%) |
| CHF用药增加 | 36 (33%) | 20 (18%) |
| 心血管住院＊ | 21 (19%) | 15 (13%) |
| Investigator-reported, non-adjudicated | ||
| 缺血性不良事件 | 10 (9%) | 5 (4%) |
| -心肌梗塞 | 5 (5%) | 2 (2%) |
| ——心绞痛 | 6 (5%) | 3 (3%) |
*包括任何心血管原因的住院治疗。
已确诊为NYHA III或IV级心力衰竭的患者不宜开始使用Avandaryl。有症状性心力衰竭的患者不建议使用Avandaryl。(见黑框警告．]
急性冠脉综合征患者尚未在对照临床试验中进行研究。考虑到急性冠脉事件患者心力衰竭的发展潜力，不建议急性冠脉事件患者开始使用Avandaryl，应考虑在急性期停用Avandaryl。
NYHA III级和IV级心脏状态(伴有或不伴有CHF)的患者尚未在对照临床试验中进行研究。Avandaryl不推荐用于NYHA III和IV级心脏状态的患者。
罗格列酮治疗心肌缺血
42项临床试验心肌缺血的meta分析:回顾性meta分析评估42项双盲、随机、对照临床试验(平均持续时间6个月)中报告的心血管不良事件这些研究的目的是评估2型糖尿病患者的降糖疗效，在这些试验中没有发生对心血管事件的前瞻性计划裁决。一些试验采用安慰剂对照，另一些试验则采用积极的口服抗糖尿病药物作为对照。安慰剂对照研究包括单药治疗试验(罗格列酮单药治疗vs安慰剂单药治疗)和附加试验(罗格列酮或安慰剂，加入磺脲类、二甲双胍或胰岛素)。主动对照研究包括单药治疗试验(罗格列酮单药治疗vs磺脲类或二甲双胍单药治疗)和附加试验(罗格列酮+磺脲类或罗格列酮+二甲双胍，vs磺脲类+二甲双胍)。共纳入14237例患者(8604例纳入罗格列酮治疗组，5633例纳入比较组)，其中4143例患者暴露于罗格列酮，2675例患者暴露于比较组。心肌缺血事件包括心绞痛、心绞痛加重、不稳定型心绞痛、心脏骤停、胸痛、冠状动脉闭塞、呼吸困难、心肌梗死、冠状动脉血栓形成、心肌缺血、冠状动脉疾病、冠状动脉紊乱。在这项分析中，观察到罗格列酮与合并比较组相比心肌缺血风险增加(2%罗格列酮与1.5%比较组，优势比1.4,95%可信区间[CI] 1.1, 1.8)。在安慰剂对照研究中观察到罗格列酮增加心肌缺血事件的风险，但在主动对照研究中没有。(参见图1。)
在罗格列酮与胰岛素联合的研究中观察到心肌缺血事件的风险增加更大(罗格列酮加胰岛素组2.8%，安慰剂加胰岛素组1.4%，[OR 2.1, 95% CI 0.9, 5.1])。这种增加的风险反映了治疗组之间每100例患者-年3例(95% CI -0.1, 6.3)的差异。(见警告和注意事项．]
图1。42项临床试验meta分析中心肌缺血事件的优势比(95%置信区间)森林图
接受罗格列酮和背景硝酸盐治疗的患者心肌缺血风险也有更大的增加。硝酸盐使用者中罗格列酮(N = 361)与对照组(N = 244)的比值比为2.9 (95% CI 1.4, 5.9)，而非硝酸盐使用者(约14000例患者)的比值比为1.3 (95% CI 0.9, 1.7)。这种增加的风险代表每100名患者-年有12例心肌缺血事件(95% CI 3.3, 21.4)。大多数硝酸盐使用者已确诊冠心病。在未接受硝酸盐治疗的已知冠心病患者中，罗格列酮与比较组相比，心肌缺血事件的风险未被证明增加。
罗格列酮大型、长期、前瞻性、随机、对照试验中的心肌缺血事件:来自其他3个罗格列酮大型、长期、前瞻性、随机、对照临床试验的数据与荟萃分析分开评估。这3项试验共纳入14,067例患者(含罗格列酮治疗组N = 6,311例，比较组N = 7,756例)，罗格列酮患者年暴露量为21,803例患者年，比较组为25,998例患者年。每项研究的随访时间均超过3年。ADOPT(糖尿病预后进展试验)是一项为期4至6年的随机主动对照研究，研究对象为近期确诊的2型糖尿病患者naïve接受药物治疗。这是一项疗效和一般安全性试验，旨在检查罗格列酮作为单药治疗(N = 1456)用于2型糖尿病血糖控制的持久性，比较组为磺酰脲单药治疗(N = 1441)和二甲双胍单药治疗(N = 1454)。DREAM(使用罗格列酮和雷米普利治疗糖尿病的评估，已发表报告2)是一项3- 5年的随机、安慰剂对照研究，研究对象是糖耐量受损和/或空腹血糖受损的患者。该研究采用2x2因子设计，旨在评估罗格列酮和雷米普利(一种血管紧张素转换酶抑制剂[ACEI])对进展为显性糖尿病的影响。在DREAM研究中，2635例患者属于含有罗格列酮的治疗组，2634例患者属于不含罗格列酮的治疗组。RECORD(罗格列酮评价糖尿病患者心脏结局和血糖调节)的中期结果已经公布，这是一项正在进行的开放标签、为期6年的2型糖尿病患者心血管结局研究，平均治疗时间为3.75年。RECORD包括二甲双胍或磺酰脲单药治疗失败的患者; those who have failed metformin are randomized to receive either add-on rosiglitazone or add-on sulfonylurea, and those who have failed sulfonylurea are randomized to receive either add-on rosiglitazone or add-on metformin. In RECORD, a total of 2,220 patients are receiving add-on rosiglitazone, and 2,227 patients are on one of the add-on regimens not containing rosiglitazone.
在这3项试验中，采用主要不良心血管事件(心肌梗死、心血管死亡或中风)的复合指标(以下简称MACE)进行分析。这一终点不同于荟萃分析的心肌缺血事件的广义终点，其中一半以上为心绞痛。心肌梗死包括判定的致死性心肌梗死和非致死性心肌梗死加猝死。如图2所示，3个终点(MACE、MI和总死亡率)的结果在罗格列酮和比较组之间没有统计学上的显著差异。
图2。罗格列酮与对照组比较MACE(心肌梗死、心血管死亡或卒中)、心肌梗死和总死亡率的危险比
在DREAM试验的初步分析中，接受罗格列酮联合雷米普利的受试者的心血管事件发生率高于单独接受雷米普利的受试者，如图2所示。这一发现没有在ADOPT和RECORD(糖尿病患者主动对照试验)中得到证实，在这两项试验中，分别有30%和40%的患者报告在基线时使用了ace抑制剂。
总的来说，关于罗格列酮使用心肌缺血风险的现有数据是不确定的。关于这一风险的明确结论有待一项设计充分的心血管结局研究的完成。
目前还没有临床研究证明Avandaryl或任何其他抗糖尿病药物可以降低大血管风险。
罗格列酮与胰岛素联用时的充血性心力衰竭和心肌缺血
在罗格列酮加入胰岛素的研究中，罗格列酮增加了充血性心力衰竭和心肌缺血的风险。(见表2)不建议Avandaryl和胰岛素联合使用。(见适应症和用法而且警告和注意事项．]
在荟萃分析中纳入的5个、26周、对照、随机、双盲试验中[见警告和注意事项]， 2型糖尿病患者随机分为罗格列酮联合胰岛素(N = 867)或胰岛素(N = 663)两组。在这5项试验中，罗格列酮加入胰岛素。这些试验包括患有长期糖尿病(平均病程为12年)和高患病率的既往疾病患者，包括周围神经病变、视网膜病变、缺血性心脏病、血管疾病和充血性心力衰竭。beplay手机app下载罗格列酮加胰岛素组和胰岛素组急诊充血性心力衰竭患者总数分别为21例(2.4%)和7例(1.1%)。罗格列酮加胰岛素组和胰岛素组发生紧急心肌缺血的患者总数分别为24例(2.8%)和9例(1.4%)(OR 2.1 [95% CI 0.9, 5.1])。虽然充血性心力衰竭和心肌缺血的事件发生率在研究人群中较低，但罗格列酮和胰岛素联合用药的事件发生率始终是2倍或更高。这些心血管事件在每日4毫克和8毫克罗格列酮剂量下都有记录。(见表2)
表2。在既定胰岛素治疗中加入罗格列酮的5项对照试验中心血管事件的发生
| 发泄＊ | 罗格列酮+胰岛素 (n = 867) n (%) |
胰岛素 (n = 663) n (%) |
| 充血性心力衰竭 | 21 (2.4%) | 7 (1.1%) |
| 心肌缺血 | 24 (2.8%) | 9 (1.4%) |
| 心血管死亡、心肌梗死或中风 | 10 (1.2%) | 5 (0.8%) |
| 中风 | 5 (0.6%) | 4 (0.6%) |
| 心肌梗死 | 4 (0.5%) | 1 (0.2%) |
| 心血管死亡 | 4 (0.5%) | 1 (0.2%) |
| 所有死亡 | 6 (0.7%) | 1 (0.2%) |
*活动不是独家的;即，因心肌梗死导致心血管死亡的患者将被纳入4个事件类别(心肌缺血;心血管死亡、心肌梗死或中风;心肌梗死;心血管死亡)。
在第六项罗格列酮和胰岛素联合给药的24周对照、随机、双盲试验中，在AVANDAMET单盲试用8周后，将胰岛素添加到AVANDAMET®(马来酸罗格列酮和盐酸二甲双胍)中(N = 161)，并与胰岛素加安慰剂(N = 158)进行比较。需要药物治疗的水肿患者和充血性心力衰竭患者在基线和磨合期被排除在外。在接受AVANDAMET加胰岛素组，有1例心肌缺血事件和1例猝死。胰岛素组未见心肌缺血，两治疗组均未见充血性心力衰竭。
低血糖症
Avandaryl是一种含有罗格列酮和格列美脲(一种磺脲类药物)的复方片剂。所有磺脲类药物都能产生严重的低血糖。正确选择患者、剂量和用药说明对避免低血糖发作很重要。老年患者对降糖药物的降糖作用尤其敏感。虚弱或营养不良的患者，以及那些肾上腺、垂体、肾或肝功能不全的患者，特别容易受到降糖药物的降糖作用的影响。这些患者建议起始剂量为1 mg格列美脲，如Avandaryl中所含的4 mg/1 mg，然后适当剂量滴定。(见临床药理学低血糖在老年人和服用β -肾上腺素能阻断药物或其他交感神经抑制剂的人群中可能难以识别。当热量摄入不足、剧烈或长时间运动后、摄入酒精或使用多种降糖药物时，更容易发生低血糖。
接受罗格列酮联合磺酰脲类药物的患者可能存在低血糖的风险，因此可能有必要减少磺酰脲类药物的剂量[见用量和给药］．
水肿
水肿患者应谨慎使用Avandaryl。在一项对健康志愿者的临床研究中，与安慰剂相比，他们每天一次接受8毫克罗格列酮，持续8周，中位血浆容量有统计学意义上的显著增加。
由于噻唑烷二酮类，包括罗格列酮，可引起液体潴留，从而加剧或导致充血性心力衰竭，Avandaryl应谨慎用于有心力衰竭风险的患者。患者应监测心脏衰竭的体征和症状黑框警告，警告和注意事项,患者咨询信息］．
在2型糖尿病患者的对照临床试验中，罗格列酮治疗患者出现轻度至中度水肿，且可能与剂量相关。持续水肿患者如果开始胰岛素和罗格列酮联合治疗，更有可能发生与水肿相关的不良事件[见不良反应］．不建议Avandaryl与胰岛素联合使用警告和注意事项］．
体重增加
使用Avandaryl、单独使用罗格列酮以及罗格列酮联合其他降糖药时，体重增加与剂量相关(见表3)。体重增加的机制尚不清楚，但可能涉及液体潴留和脂肪堆积的联合作用。
表3。临床试验中从基线到终点的体重变化(kg)[中位数(25th, 75年th百分位))
| 单药治疗 | ||||
| 持续时间 | 对照组 | 罗格列酮4毫克 | 罗格列酮8毫克 | |
| 26周 | 安慰剂 | -0.9 (-2.8, 0.9) N = 210 |
1.0 (-0.9, 3.6) N = 436 |
3.1(1.1、5.8) N = 439 |
| 52周 | 磺酰脲类 | 2.0 (0,4.0) N = 173 |
2.0 (-0.6, 4.0) N = 150 |
2.6 (0,5.3) N = 157 |
| 联合治疗 | ||||
| 罗格列酮+控制疗法 | ||||
| 持续时间 | 对照组 | 罗格列酮4毫克 | 罗格列酮8毫克 | |
| 26周 | 磺酰脲类 | 0 (-1.0, 1.3) N = 1,155 |
2.2(0.5、4.0) N = 613 |
3.5 (1.4, 5.9) N = 841 |
| 26周 | 二甲双胍 | -1.4 (-3.2, 0.2) N = 175 |
0.8 (-1.0, 2.6) N = 100 |
2.1 (0,4.3) N = 184 |
| 26周 | 胰岛素 | 0.9 (-0.5, 2.7) N = 162 |
4.1(1.4、6.3) N = 164 |
5.4(3.4、7.3) N = 150 |
| 饮食和运动控制不充分患者的Avandaryl研究 | ||||
| 持续时间 | 对照组 | Avandaryl 4 mg/4 mg | Avandaryl 8毫克/4毫克 | |
| 28周 | Glimepiride | 1.1 (-1.1, 3.2) N = 222 |
2.2 (0,4.5) N = 221 |
2.9 (0,5.8) N = 217 |
| 罗格列酮 | 0.9 (-1.4, 3.2) N = 228 |
|||
在一项4- 6年的单药治疗比较试验(ADOPT)中，最近诊断为2型糖尿病且此前未接受抗糖尿病药物治疗的患者中位体重变化(25th, 75年th4年与基线相比，罗格列酮组为3.5 kg(0.0, 8.1)，格列本脲组为2.0 kg(-1.0, 4.8)，二甲双胍组为-2.4 kg(-5.4, 0.5)。
在单独使用罗格列酮或与其他降糖药联合使用的上市后经验中，很少有体重异常快速增加的报告，并且增加超过了临床试验中通常观察到的水平。经历这种增加的患者应评估液体积聚和体积相关事件，如过度水肿和充血性心力衰竭[见黑框警告］．
肝脏的影响
使用磺脲类药物，包括格列美脲，在极少数情况下可能会出现肝酶水平升高。在个别病例中，肝功能损害(如胆汁淤积和黄疸)以及肝炎(也可能导致肝功能衰竭)也有报道。
所有患者在开始使用Avandaryl治疗前应进行肝酶检测，之后应根据医疗保健专业人员的临床判断定期进行肝酶检测。基线肝酶水平(ALT >2.5倍正常上限)升高的患者不应开始使用Avandaryl治疗。基线时或用Avandaryl治疗期间肝酶轻度升高(ALT水平≷2.5X正常上限)的患者应进行评估，以确定肝酶升高的原因。轻度肝酶升高患者开始或继续使用Avandaryl治疗应谨慎进行，并包括密切的临床随访，包括更频繁的肝酶监测，以确定肝酶升高是否缓解或恶化。在接受Avandaryl治疗的患者中，如果任何时候ALT水平增加到正常上限的>3倍，应尽快重新检查肝酶水平。如果ALT水平仍然是正常上限的>3倍，则应停止使用Avandaryl治疗。
如果任何患者出现提示肝功能障碍的症状，包括不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食和/或尿暗，应检查肝酶。在实验室评估之前，应根据临床判断来决定是否继续使用Avandaryl治疗。如果观察到黄疸，应停止药物治疗。
黄斑水肿
在一些服用罗格列酮或另一种噻唑烷二酮的糖尿病患者的上市后经验中，已报告黄斑水肿。部分患者表现为视力模糊或视力下降，但部分患者似乎已通过常规眼科检查确诊。大多数患者在诊断黄斑水肿时有外周水肿。部分患者停用噻唑烷二酮后黄斑水肿有所改善。糖尿病患者应该根据美国糖尿病协会的护理标准，定期由眼科医生进行眼科检查。此外，任何糖尿病人报告任何一种视觉症状都应立即转到眼科医生，无论患者的基础药物或其他身体发现。(见不良反应．]
骨折
在一项4- 6年的比较研究(ADOPT)中，drug-naïve最近诊断为2型糖尿病的患者，服用罗格列酮的女性患者骨折发生率增加。在4- 6年期间，罗格列酮组女性骨折发生率为9.3%(60/645)，格列本脲组为3.5%(21/605)，二甲双胍组为5.1%(30/590)。这种增加的发生率是在治疗的第一年之后注意到的，并且在研究过程中持续存在。在接受罗格列酮治疗的妇女中，大多数骨折发生在上臂、手和脚。这些骨折部位不同于通常与绝经后骨质疏松症相关的骨折部位(如髋关节或脊柱)。罗格列酮治疗的男性骨折率未见增加。在使用罗格列酮治疗的患者，尤其是女性患者的护理中，应考虑骨折的风险，并根据当前的护理标准，注意评估和维持骨骼健康。
血液的影响
在罗格列酮治疗的成年患者中，血红蛋白和红细胞压积以剂量相关的方式出现[见不良反应］．观察到的变化可能与罗格列酮治疗后观察到的血浆体积增加有关。
溶血性贫血
用磺酰脲类药物治疗葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症患者可导致溶血性贫血。由于格列美脲是Avandaryl的一个成分，属于磺酰脲类药物，G6PD缺乏症患者应谨慎使用，应考虑非磺酰脲类替代药物。在上市后经验中，也有报道在不知道G6PD缺乏症的磺胺脲类药物患者中出现溶血性贫血[见不良反应］．
糖尿病与血糖控制
当一个在任何降糖药治疗方案中稳定下来的病人暴露在诸如发烧、外伤、感染或手术等压力下时，可能会出现暂时性的血糖失控。在这种情况下，可能需要停用Avandaryl并暂时给予胰岛素。急性发作缓解后可重新使用Avandaryl。
应定期进行空腹血糖和糖化血红蛋白测量以监测治疗反应。
排卵
罗格列酮治疗，像其他噻唑烷二酮，可能导致排卵的一些绝经前无排卵妇女。因此，这些患者在服用罗格列酮时可能会增加怀孕风险[见特定人群使用］．因此，应建议绝经前妇女采取适当的避孕措施。这种可能的影响还没有在临床研究中具体研究过;因此，这种情况发生的频率尚不清楚。
尽管在临床前研究中已发现激素失衡[见临床前毒理学]，这一发现的临床意义尚不清楚。如果发生意外的月经功能障碍，应审查继续使用Avandaryl治疗的益处。
不良反应
临床试验经验
由于临床试验是在大不相同的条件下进行的，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中观察到beplay手机app下载的不良反应率进行比较，也不能反映实际中观察到的不良反应率。
饮食和运动血糖控制不充分的患者:表4总结了Avandaryl在饮食和运动控制不充分的2型糖尿病患者的28周双盲试验中，任何治疗组中发生频率为≥5%的不良事件。本试验中的患者开始服用Avandaryl 4 mg/1 mg，罗格列酮4 mg，或格列美脲1 mg。剂量可以每4周增加一次，Avandaryl达到每日最大总剂量4mg / 4mg或8mg / 4mg，罗格列酮单药治疗8mg，或格列美脲单药治疗4mg。
表4。Avandaryl 28周双盲临床试验中饮食和运动血糖控制不充分患者报告的不良事件(≥5%
| 首选项 | Glimepiride 单药治疗 |
罗格列酮单一疗法 | Avandaryl 4毫克/4毫克 |
Avandaryl 8毫克/4毫克 |
| N = 222 | N = 230 | N = 224 | N = 218 | |
| ％ | ％ | ％ | ％ | |
| 头疼 | 2．3 | 6.1 | 3．1 | 6．0 |
| 鼻咽炎 | 3.6 | 5.2 | 4.0 | 4.6 |
| 高血压 | 3.6 | 5.2 | 3．1 | 2．3 |
| 低血糖症＊ | 4．1 | 0.4 | 3.6 | 5.5 |
*根据症状和手指血糖测量记录
据报道，低血糖的强度一般为轻度至中度，没有一例低血糖事件导致患者退出研究。接受Avandaryl治疗的3例(0.7%)患者出现需要静脉注射葡萄糖或胰高血糖素的低血糖。
3.2%的Avandaryl患者报告水肿，3.0%的罗格列酮单独使用，2.3%的格列美脲单独使用。
1例(0.2%)接受Avandaryl治疗的患者和1例(0.4%)接受罗格列酮单药治疗的患者观察到充血性心力衰竭。
罗格列酮加入磺酰脲单药治疗的患者和罗格列酮或格列美脲的其他经验:使用罗格列酮联合磺酰脲的研究为使用Avandaryl提供了支持。除了使用罗格列酮和格列美脲治疗报告的不良事件外，这些试验的不良事件数据如下所示。
罗格列酮:罗格列酮单药治疗最常见的不良反应(≥5%)为上呼吸道感染、损伤和头痛。总的来说，当罗格列酮添加到磺酰脲类药物中时报告的不良经历类型与罗格列酮单药治疗期间的不良经历类型相似。在磺脲类药物的对照联合治疗研究中，报告了轻度至中度低血糖症状，这似乎与剂量有关。少数患者因低血糖退出(<1%)，少数低血糖发作被认为是严重的(<1%)。
在高剂量时，贫血和水肿事件的报告更频繁，严重程度一般为轻度至中度，通常不需要停用罗格列酮治疗。
接受罗格列酮治疗的患者中有4.8%报告水肿，而安慰剂组为1.3%，磺酰脲单药治疗组为1.0%。与胰岛素除外的其他组合相比，罗格列酮8 mg加入磺酰脲(12.4%)的水肿报告率更高。接受罗格列酮治疗的患者中有1.9%报告贫血，而安慰剂组为0.7%，磺酰脲单药组为0.6%，罗格列酮联合磺酰脲组为2.3%。总的来说，当罗格列酮添加到磺酰脲类药物中时报告的不良经历类型与罗格列酮单药治疗期间的不良经历类型相似。
在26周的双盲固定剂量研究中，罗格列酮加胰岛素联合试验(胰岛素，5.4%;罗格列酮联合胰岛素，14.7%)。充血性心力衰竭新发或加重的报告发生率为1%，胰岛素联合罗格列酮为2% (4 mg)和3% (8 mg)[见黑框警告而且警告和注意事项］．
格列美脲:低血糖:通过血糖值记录格列美脲引起低血糖的发生率
胃肠道反应:有呕吐、胃肠疼痛和腹泻的报道，但安慰剂对照试验的发生率低于1%。在极少数情况下，肝酶水平可能升高。在个别病例中，磺脲类药物(包括格列美脲)可损害肝功能(如胆汁淤积和黄疸)以及肝炎，这也可能导致肝功能衰竭。
皮肤反应:过敏性皮肤反应，如瘙痒、红斑、荨麻疹、麻疹或黄斑丘疹，在少于1%的治疗患者中发生。这些症状可能是短暂的，即使继续使用格列美脲也可能消失。如果过敏反应持续或恶化，应停药。包括格列美脲在内的磺脲类药物有迟发性皮肤卟啉症、光敏反应和过敏性血管炎的报道。
血液学反应:白细胞减少，粒细胞减少，血小板减少，溶血性贫血[见警告和注意事项]、再生障碍性贫血和全血细胞减少已报道与磺脲类药物，包括格列美脲。
代谢反应:肝脏卟啉反应和双硫仑样反应与磺脲类药物，包括格列美脲已报道。格列美脲和所有其他磺脲类药物已报道低钠血症病例，最常发生在正在服用其他药物或患有已知可导致低钠血症或抗利尿激素释放增加的疾病的患者中。beplay手机app下载一些其他的磺酰脲类药物，包括格列美脲，也报道过抗利尿激素(SIADH)分泌不当综合征，并且有人认为某些磺酰脲类药物可能会增强ADH的外周(抗利尿)作用和/或增加ADH的释放。
其他反应:使用格列美脲可发生调节改变和/或视力模糊。这被认为是由于血糖的变化，并且在开始治疗时可能更加明显。这种情况在未经治疗的糖尿病患者中也会出现，实际上可以通过治疗减轻。在格列美脲的安慰剂对照试验中，视力模糊的发生率为安慰剂0.7%，格列美脲0.4%。
人类眼科数据:在格列美脲长期研究期间，使用Taylor和West和Laties等人的方法对500多名受试者进行了眼科检查。格列美脲和格列本脲在视力、眼压或5个晶状体相关变量发生临床重要变化的受试者数量上未见显著差异。在长期研究中使用Chylack等人的方法进行眼科检查。通过主观的LOCS II分级和客观的图像分析系统、视力、眼压和普通眼科检查，格列美脲和格列吡嗪在白内障进展方面没有发现显著或临床意义上的差异临床前毒理学］．
罗格列酮作为单药治疗的长期试验:一项为期4至6年的研究(ADOPT)比较了罗格列酮(n = 1456)、格列本脲(n = 1441)和二甲双胍(n = 1454)作为单药治疗近期诊断为2型糖尿病且此前未接受抗糖尿病药物治疗的患者。表5列出了不考虑因果关系的不良反应;比率表示为每100个患者年(PY)暴露，以解释3个治疗组中研究药物暴露的差异。
在ADOPT研究中，与格列本脲(3.5%，1.3/100患者-年)或二甲双胍(5.1%，1.5/100患者-年)相比，罗格列酮(9.3%，2.7/100患者-年)治疗的女性中报告了更多的骨折。在接受罗格列酮治疗的妇女中，大多数骨折发生在上臂、手和脚。(见警告和注意事项3个治疗组中观察到的男性患者骨折发生率相似。
表5所示。在一项4- 6年的罗格列酮单药治疗临床试验(ADOPT)中，任何治疗组的治疗中不良事件(≥5个事件/100个患者-年[PY])
| 罗格列酮 | 格列本脲 | 二甲双胍 | |
| N = 1,456 | N = 1,441 | N = 1,454 | |
| Py = 4,954 | Py = 4,244 | Py = 4,906 | |
| 鼻咽炎 | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
| 背部疼痛 | 5.1 | 4．9 | 5.3 |
| 关节痛 | 5．0 | 4.8 | 4.2 |
| 高血压 | 4.4 | 6．0 | 6.1 |
| 上呼吸道感染 | 4.３ | 5．0 | 4．7 |
| 低血糖症 | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
| 腹泻 | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
实验室异常
罗格列酮:血液学:在接受罗格列酮治疗的成年患者中，平均血红蛋白和红细胞压积以剂量相关的方式降低(单项研究中平均血红蛋白降低1.0 g/dL，红细胞压积降低3.3%)。这些变化主要发生在罗格列酮治疗开始后的前3个月或在罗格列酮剂量增加后。罗格列酮与其他降糖药联合治疗或罗格列酮单药治疗的患者下降的时间和幅度相似。在接受罗格列酮治疗的成年患者中，白细胞计数也略有下降。血液学参数的降低可能与罗格列酮治疗后观察到的血浆容量增加有关。
脂类:在成人使用罗格列酮治疗后观察到血清脂类的变化[见临床药理学］．
血清转氨酶水平:在批准前的临床研究中，4,598例接受罗格列酮治疗的患者，包括约3,600例患者-年的暴露，没有药物性肝毒性的证据。
在批准前的对照试验中，0.2%接受罗格列酮治疗的患者ALT >可逆升高3倍于正常上限，而安慰剂组为0.2%，活性比较组为0.5%。罗格列酮治疗的ALT升高是可逆的。罗格列酮组0.3%的患者出现高胆红素血症，安慰剂组为0.9%，活性对照剂组为1%。在批准前的临床试验中，没有特异药物反应导致肝衰竭的病例。(见警告和注意事项．]
在4- 6年的ADOPT试验中，接受罗格列酮(4,954例患者-年暴露)、格列本脲(4,244例患者-年暴露)或二甲双胍(4,906例患者-年暴露)单药治疗的患者，ALT升高率相同，达到正常上限的>3倍(0.3 / 100例患者-年暴露)。
上市后经验
除了临床试验报告的不良反应外，在批准后使用Avandaryl或其单个成分期间，已确定了以下事件。由于这些事件是在规模未知的人群中自愿报告的，因此不可能可靠地估计其发生频率或始终建立与药物接触的因果关系。
在接受噻唑烷二酮治疗的患者中，已报道严重不良事件，有或没有致命结局，可能与体积扩张有关(例如，充血性心力衰竭、肺水肿和胸腔积液)[见黑框警告而且警告和注意事项］．
有关于罗格列酮上市后的肝炎、肝酶升高到正常上限的3倍或更多、有或没有致命结局的肝衰竭的报道，尽管因果关系尚未确定。
有使用罗格列酮的皮疹、瘙痒、荨麻疹、血管性水肿、过敏反应、Stevens-Johnson综合征和新发或恶化的糖尿病性黄斑水肿伴视力下降的上市后报告[见警告和注意事项］．
药物的相互作用
细胞色素P450代谢的药物
CYP2C8抑制剂(如gemfibrozil)可增加罗格列酮的AUC, CYP2C8诱诱剂(如利福平)可降低罗格列酮的AUC。因此，如果在罗格列酮治疗期间开始或停止使用CYP2C8抑制剂或诱导剂，可能需要根据临床反应改变糖尿病治疗方案。(见临床药理学．]
口服咪康唑和口服降糖药之间的潜在相互作用导致严重的低血糖已被报道。这种相互作用是否也发生在咪康唑的静脉、外用或阴道制剂中尚不清楚。格列美脲与细胞色素P450 2C9代谢的其他药物的潜在相互作用还包括苯妥英、双氯芬酸、布洛芬、萘普生和甲芬那酸。(见临床药理学．]
导致高血糖的药物
某些药物容易产生高血糖，并可能导致失控。这些药物包括噻嗪类药物和其他利尿剂、皮质类固醇、吩噻嗪类药物、甲状腺制品、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经药物和异烟肼。当给接受格列美脲的患者使用这些药物时，应密切观察患者是否失去控制。当接受格列美脲治疗的患者停用这些药物时，应密切观察患者是否出现低血糖。
特定人群使用
怀孕
C类妊娠。
所有的怀孕都有出生缺陷、损失或其他不良结果的背景风险，无论药物暴露与否。这种背景风险在妊娠合并高血糖时增加，并可通过良好的代谢控制而降低。糖尿病患者或有妊娠糖尿病史的患者在怀孕前和整个怀孕期间保持良好的代谢控制是至关重要的。对这类患者仔细监测血糖控制是必要的。大多数专家建议在怀孕期间使用胰岛素单一疗法，以保持血糖水平尽可能接近正常。怀孕期间不应使用Avandaryl。
人类数据:没有足够的和良好对照的研究对孕妇Avandaryl或其个别成分。据报道，罗格列酮可穿过人类胎盘，并可在胎儿组织中检测到。这些发现的临床意义尚不清楚。
动物研究:Avandaryl尚未进行动物研究。以下数据基于分别使用罗格列酮或格列美脲进行的研究结果。
罗格列酮:在大鼠妊娠早期使用罗格列酮对着床或胚胎无影响，但在大鼠和家兔妊娠中晚期使用罗格列酮与胎儿死亡和生长迟缓相关。在大鼠和兔子中，剂量分别为3mg /kg和100mg /kg时未观察到致畸性(分别约为人体最大推荐日剂量下人体AUC的20倍和75倍)。罗格列酮引起大鼠胎盘病理(3 mg/kg/天)。在妊娠期通过哺乳对大鼠进行治疗，会减少产仔数、新生儿存活率和产后生长，青春期后生长迟缓是可逆的。对于胎盘、胚胎/胎儿和后代的影响，大鼠的无效剂量为0.2 mg/kg/天，家兔为15 mg/kg/天。这些无效应水平大约是人类每日最大推荐剂量下人体AUC的4倍。当幼年雌性大鼠从27日龄到性成熟期间以40 mg/kg/天的剂量(在每日最大推荐剂量下约为人类AUC的68倍)治疗时，罗格列酮可减少子宫植入物和活子代的数量。无效应水平为2 mg/kg/天(在最大推荐日剂量下，约为人类AUC的4倍)。对产前或产后的生存或生长没有影响。
格列美脲:格列美脲对口服剂量高达4,000 mg/kg体重的大鼠(按表面积计算，约为人体最大推荐剂量的4,000倍)或口服剂量高达32 mg/kg体重的兔子(按表面积计算，约为人体最大推荐剂量的60倍)不产生致畸作用。格列美脲被证明与大鼠宫内胎儿死亡有关，如果给药剂量低至人类剂量(以表面积计)的50倍，而在兔子宫内胎儿死亡中，如果给药剂量低至人类剂量(以表面积计)的0.1倍。这种胎儿毒性仅在引起母体低血糖的剂量下观察到，在其他磺脲类药物中也有类似的发现，并且被认为与格列美脲的药理(降糖)作用直接相关。
在一些对大鼠的研究中，在妊娠期和哺乳期暴露于高水平格列美脲的母鼠的后代在出生后出现了包括肱骨缩短、增厚和弯曲在内的骨骼畸形。在母鼠的血清和母乳以及幼鼠的血清中观察到明显浓度的格列美脲。这些骨骼变形被确定为暴露于格列美脲的母亲哺乳的结果。据报道，在分娩时接受磺脲类药物的母亲所生的新生儿出现了长期严重低血糖(4至10天)。随着半衰期延长的药物的使用，这种情况的报道更为频繁。
劳动与交付
Avandaryl或其成分对人类分娩和分娩的影响尚不清楚。
哺乳期妇女
目前还没有关于Avandaryl的研究。目前尚不清楚罗格列酮或格列美脲是否在人乳中排泄。因为许多药物会从母乳中排出体外，所以Avandaryl不应该给哺乳期妇女使用。
罗格列酮:在哺乳期大鼠乳汁中检出药物相关物质。
格列美脲:在大鼠生殖研究中，在母鼠的血清和母乳中以及幼鼠的血清中观察到浓度显著的格列美脲。虽然尚不清楚格列美脲是否会从人乳中排泄，但其他磺脲类药物会从人乳中排泄。
儿童使用
Avandaryl在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。Avandaryl及其成分，罗格列酮和格列美脲，不适合用于儿科患者。
老年使用
罗格列酮:人群药代动力学分析结果显示，年龄对罗格列酮的药代动力学没有显著影响[见临床药理学］．因此，老年人不需要调整剂量。在对照临床试验中，老年人(≥65岁)和年轻人(
格列美脲:在美国对格列美脲的临床研究中，1986例患者中有608例年龄在65岁及以上。这些受试者与年轻受试者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，但不能排除一些老年人的敏感性更高。
格列美脲在2型糖尿病患者≷65岁(N = 49)和>65岁(N = 42)的药代动力学比较，给药方案为6mg / d。格列美脲药代动力学在两个年龄组间无显著差异[见临床药理学］．
已知该药主要由肾脏排出，肾功能受损患者对该药发生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者肾功能下降的可能性更大，在选择剂量时应注意，监测肾功能可能是有用的。
老年患者对降糖药物的降糖作用尤其敏感。对于老年、虚弱或营养不良患者，或肾功能、肝功能不全或肾上腺功能不全的患者，应根据治疗前后的血糖水平，选择保守的起始剂量、剂量增量和维持剂量，以避免发生低血糖反应。低血糖在老年人和服用β -肾上腺素能阻断药物或其他交感神经溶解剂的人群中可能难以识别用量和给药，警告和注意事项,临床药理学］．
过量
罗格列酮:关于人类过量使用的数据有限。在志愿者的临床研究中，罗格列酮单次口服剂量最高可达20mg，耐受性良好。在过量的情况下，应根据患者的临床状况开始适当的支持治疗。
格列美脲:包括格列美脲在内的磺脲类药物过量可引起低血糖。轻度低血糖症状，无意识丧失或神经系统异常，应积极口服葡萄糖，调整药物剂量和/或膳食模式。应继续密切监测，直到医生确信病人脱离危险为止。伴有昏迷、癫痫或其他神经损伤的严重低血糖反应不常发生，但构成急诊，需要立即住院。如果诊断或怀疑低血糖昏迷，应给予患者快速静脉注射浓缩(50%)葡萄糖溶液。随后应持续输注更稀(10%)的葡萄糖溶液，以保持血糖水平在100 mg/dL以上。患者应密切监测至少24至48小时，因为低血糖可能在临床明显恢复后复发。
描述
Avandaryl含有2种用于2型糖尿病管理的口服降糖药:马来酸罗格列酮和格列美脲。
马来酸罗格列酮是一种口服降糖药，主要通过增加胰岛素敏感性起作用。马来酸罗格列酮与磺酰脲类、双胍类或α -葡萄糖苷酶抑制剂在化学上或功能上没有关系。化学性质上，马来酸罗格列酮为(±)-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮，(Z)-2-丁烯二酸(1:1)，分子量为473.52(357.44游离碱)。该分子有一个单手性中心，以外消旋物的形式存在。由于相互转化迅速，对映体在功能上难以区分。分子式是C18H19N3.O3.S-C4H4O4．马来酸罗格列酮是一种白色至灰白色固体，熔点范围为122°至123°C。马来酸罗格列酮的pKa值分别为6.8和6.1。易溶于乙醇和pH值为2.3的缓冲水溶液;在生理范围内，溶解度随pH的增加而降低。马来酸罗格列酮的结构式为:
格列美脲是一种口服降糖药，属于磺酰脲类。格列美脲是一种白色至黄白色，结晶，无臭至几乎无臭的粉末。化学上，格列美脲是1 - [[p -[2 -(3 -乙基- 4 -甲基- 2 -氧基- 3 -吡咯啉- 1 -羧胺基)乙基]苯基]磺酰基]- 3 -(反式- 4 -甲基环己基)尿素，分子量为490.62。格列美脲的分子式是C24H34N4O5格列美脲几乎不溶于水。格列美脲的结构式为:
Avandaryl可口服为片剂，分别含有马来酸罗格列酮和格列美脲，强度如下(表示为马来酸罗格列酮/格列美脲):4mg / 1mg、4mg / 2mg、4mg / 4mg、8mg / 2mg和8mg / 4mg。每片含有以下非活性成分:羟丙纤维素2910、乳糖一水、聚乙二醇、硬脂酸镁、微晶纤维素、淀粉乙醇酸钠、二氧化钛，以及以下1种或多种:黄色、红色或黑色氧化铁。
临床药理学
作用机制
Avandaryl联合了两种具有不同作用机制的抗糖尿病药物来改善2型糖尿病患者的血糖控制:噻唑烷二酮类的马来酸罗格列酮和磺酰脲类的格列美脲。噻唑烷二酮是胰岛素增敏剂，主要通过增强外周葡萄糖的利用起作用，而磺脲类主要通过刺激功能正常的胰腺β细胞释放胰岛素起作用。
罗格列酮:罗格列酮通过改善胰岛素敏感性来改善血糖控制。罗格列酮是一种高选择性和强效的过氧化物酶体增殖物激活受体- γ (PPARγ)激动剂。在人体中，PPAR受体存在于胰岛素作用的关键靶组织中，如脂肪组织、骨骼肌和肝脏。PPARγ核受体的激活调节胰岛素反应基因的转录，参与控制葡萄糖的产生，运输和利用。此外，PPARγ响应基因也参与脂肪酸代谢的调节。
胰岛素抵抗是2型糖尿病发病机制的共同特征。罗格列酮的抗糖尿病活性已在2型糖尿病动物模型中得到证实，其中高血糖和/或糖耐量受损是靶组织胰岛素抵抗的结果。罗格列酮可降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和fa/fa肥胖Zucker大鼠的血糖浓度和高胰岛素血症。
在动物模型中，罗格列酮的抗糖尿病活性被证明是由肝脏、肌肉和脂肪组织中对胰岛素作用的敏感性增加介导的。动物模型的药理学研究表明，罗格列酮可改善肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，并抑制肝脏糖异生。胰岛素调节葡萄糖转运蛋白GLUT-4在脂肪组织中的表达增加。罗格列酮在2型糖尿病动物模型中没有引起低血糖和/或糖耐量受损。
格列美脲:格列美脲降低血糖的主要作用机制似乎依赖于刺激功能正常的胰腺β细胞释放胰岛素。此外，胰外效应也可能在格列美脲等磺脲类药物的活性中发挥作用。这得到了临床前和临床研究的支持，这些研究表明，格列美脲可导致外周组织对胰岛素的敏感性增加。这些发现与一项长期、随机、安慰剂对照试验的结果一致，在该试验中，格列美脲治疗改善餐后胰岛素/ c肽反应和整体血糖控制，而没有产生临床意义上的空腹胰岛素/ c肽水平升高。然而，与其他磺脲类药物一样，长期服用格列美脲降低血糖的机制尚未明确。
药效学
在一项饮食和运动血糖控制不充分的患者的临床试验中，罗格列酮和格列美脲的脂质谱与每种单一疗法的已知谱一致。Avandaryl与HDL和LDL升高(分别为3% -4%)和甘油三酯降低(-4%)相关，这被认为没有临床意义。
既往使用磺酰脲类药物治疗的患者在罗格列酮治疗后LDL和HDL的变化模式与单药治疗中罗格列酮的患者大体相似。罗格列酮单药治疗与总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白升高和游离脂肪酸降低有关。罗格列酮治疗期间甘油三酯的变化是可变的，通常与安慰剂或格列本脲对照无统计学差异。
药物动力学
在Avandaryl 4mg / 4mg的生物等效性研究中，曲线下面积(AUC)和最大浓度(C马克斯在禁食条件下，单剂量联合片后罗格列酮的生物等效性与罗格列酮4mg同时服用格列美脲4mg。beplay手机app下载格列美脲在单次禁食4mg / 4mg剂量后的AUC相当于格列美脲与罗格列酮同时给药，而C马克斯服用复方片剂时降低13%(见表6)。
表6所示。罗格列酮和格列美脲的药代动力学参数(N = 28)
| 罗格列酮 | Glimepiride | |||
| 参数(单位) | A组 | B组 | A组 | B组 |
| AUC0-inf(ng.hr /毫升) | 1259年 (833 - 2060) |
1253年 (756 - 2758) |
1052年 (643 - 2117) |
1101年 (648 - 2555) |
| AUC0-t(ng.hr /毫升) | 1231年 (810 - 2019) |
1224年 (744 - 2654) |
944 (511 - 1898) |
1038年 (606 - 2337) |
| C马克斯(ng / mL) | 257 (157 - 352) |
251 -434 (77.3) |
151 -345 (63.2) |
173 -329 (70.5) |
| T½(人力资源) | 3.53 (2.60 - -4.57) |
3.54 (2.10 - -5.03) |
7.63 (4.42 - -12.4) |
5.08 (1.80 - -11.31) |
| T马克斯(人力资源) | 1.00 (0.48 - -3.02) |
0.98 (0.48 - -5.97) |
3.02 (1.50 - -8.00) |
2.53 (1.00 - -8.03) |
AUC =曲线下面积;C马克斯=最大浓度;T½=终末半衰期;T马克斯=最大浓度时间。
方案A = Avandaryl 4mg / 4mg片;方案B =同时给药罗格列酮4mg片剂和格列美脲4mg片剂。
数据以几何平均值(范围)表示，T除外½表示为算术平均值(范围)和T马克斯，表示为中值(范围)。
Avandaryl中罗格列酮组分和格列美脲组分随食物服用时的吸收率和程度与罗格列酮和格列美脲单独片剂随食物服用时的吸收率和程度相当。
吸收:AUC和C马克斯在给予Avandaryl 4 mg/ 1mg、4 mg/ 2mg和4 mg/ 4mg后，格列美脲的剂量呈剂量比例增加。在联邦状态下服用Avandaryl没有导致罗格列酮的总暴露量发生变化;然而，C马克斯罗格列酮的剂量比禁食时降低了32%AUC(19%)和C均增加马克斯(55%)格列美脲在喂食状态下与禁食状态相比。
罗格列酮:罗格列酮绝对生物利用度为99%。给药约1小时后观察到血药浓度峰值。C马克斯罗格列酮的AUC在治疗剂量范围内呈剂量成比例的增加。
格列美脲:口服给药后，格列美脲完全(100%)从胃肠道吸收。正常受试者单次口服剂量和2型糖尿病患者多次口服剂量的研究表明，格列美脲在给药后1小时内吸收显著马克斯2到3小时。
分布:罗格列酮:平均(CV%)口服分布量(V党卫军根据人群药代动力学分析，罗格列酮的剂量约为17.6升(30%)。罗格列酮约99.8%与血浆蛋白结合，主要是白蛋白。
格列美脲:正常人静脉(IV)给药后，分布容积(Vd)为8.8 L (113 mL/kg)，机体总清除率(CL)为47.8 mL/min。蛋白结合大于99.5%。
代谢和排泄:罗格列酮:罗格列酮被广泛代谢，没有不变的药物排泄在尿液中。主要代谢途径为n -去甲基化和羟基化，其次为与硫酸根和葡萄糖醛酸缀合。所有循环的代谢物都比母体低得多，因此，预计不会对罗格列酮的胰岛素增敏活性有贡献。体外数据表明，罗格列酮主要由细胞色素P450 (CYP)同工酶2C8代谢，CYP2C9是一个次要途径。口服或静脉注射[14C .马来酸罗格列酮，大约64%和23%的剂量分别在尿液和粪便中被消除。[的等离子半衰期14C .相关材料从103到158小时不等。消除半衰期为3 - 4小时，与剂量无关。
格列美脲:格列美脲在静脉注射或口服后完全通过氧化生物转化代谢。主要代谢产物为环己基羟基甲基衍生物(M1)和羧基衍生物(M2)。细胞色素P450 2C9已被证明参与格列美脲向M1的生物转化。M1经一种或几种细胞质酶进一步代谢为M2。在动物模型中，M1，而不是M2，与母体相比，具有约â…”的药理活性;但M1的降糖作用是否具有临床意义尚不清楚。
当(14C]口服格列美脲后，7天尿中放射性总回收率约为60%，其中M1和M2占80% ~ 90%。粪便中回收的放射性约占总放射性的40%，M1和M2(主要)约占粪便中回收的70%。从尿液或粪便中未检出母体药物。患者静脉给药后，未观察到明显的格列美脲或其M1代谢物的胆道排泄。
特殊人群:未得到Avandaryl在以下特殊人群中的药代动力学数据。提供了Avandaryl的各个成分的信息。
性别:罗格列酮:人群药代动力学分析结果显示，与相同体重的男性患者(N = 642)相比，女性患者(N = 405)口服罗格列酮的平均清除率约低6%。罗格列酮和磺脲类药物联合治疗改善了男性和女性的血糖控制，在女性中观察到更大的治疗反应。对于特定的身体质量指数(BMI)，女性的脂肪量往往大于男性。由于罗格列酮的分子靶点PPARγ在脂肪组织中表达，这一差异特征可能至少部分地解释了女性对罗格列酮联合磺脲类药物的更大反应。因为治疗应该是个体化的，所以没有必要仅仅根据性别来调整剂量。
格列美脲:在调整体重差异后，格列美脲的药代动力学在男性和女性之间没有差异。
老年:罗格列酮:人群药代动力学分析结果(N = 716)
格列美脲:在一项研究中，格列美脲在65岁及以下2型糖尿病患者与65岁以上患者的药代动力学进行了比较，给药方案为每天6mg。格列美脲药代动力学在两个年龄组间无显著差异。老年患者的稳态平均AUC比年轻患者低约13%;老年患者经体重调整后的平均清除率比年轻患者高11%左右。(见特定人群使用．]
肝功能损害:如果患者表现出活动性肝病的临床证据或基线时血清转氨酶水平升高(ALT >2.5倍正常上限)，则不应开始使用Avandaryl治疗[见警告和注意事项］．
罗格列酮:与健康受试者相比，中度至重度肝病(Child-Pugh B/C类)患者罗格列酮的非结合口服清除率显著降低。因此，解束缚C马克斯和AUC0-inf分别增加了2倍和3倍。与健康受试者相比，肝病患者罗格列酮的消除半衰期约长2小时。
格列美脲:目前尚无格列美脲用于肝功能不全患者的研究。
种族:罗格列酮:包括白人、黑人和其他种族的受试者的人群药代动力学分析结果表明种族对罗格列酮的药代动力学没有影响。
格列美脲:目前还没有评估种族影响的药代动力学研究，但在格列美脲对2型糖尿病患者的安慰剂对照研究中，白人(N = 536)、黑人(N = 63)和西班牙裔(N = 63)的降糖效果相当。
肾损害:罗格列酮:与肾功能正常的受试者相比，在轻度至重度肾损害患者或血液透析依赖患者中，罗格列酮的药代动力学无临床相关差异。
格列美脲:对15例肾损害患者进行了单剂量格列美脲开放标签研究。格列美脲(3mg)给予3组平均肌酐清除率(CLcr）;(第一组，CLcr= 77.7 mL/min, N = 5)，(组，CL .cr= 27.7 mL/min, N = 3)， (III组，CL .cr= 9.4 mL/min, N = 7)， 3组对格列美脲均有较好的耐受性。结果显示，格列美脲血清水平随肾功能下降而降低。而血清M1和M2水平(平均AUC值)从I组到III组分别增加2.3倍和8.6倍。表观终末半衰期(T½)没有变化，而M1和M2的半衰期随着肾功能下降而增加。然而，M1 + M2的平均尿排泄量占剂量的百分比下降了(I - III组为44.4%，21.9%和9.3%)。一项多剂量滴定研究也对16例伴有肾损害的2型糖尿病患者进行了研究，剂量为每天1 - 8mg，持续3个月。结果与单次给药后观察到的结果一致。所有CL患者cr低于22毫升/分钟的剂量方案仅为每天1毫克，就能充分控制血糖水平。本研究的结果表明，对于伴有肾脏疾病的2型糖尿病患者，起始剂量为1mg格列美脲，如Avandaryl中所含的4mg / 1mg，并且剂量可根据空腹血糖水平进行滴定。
儿科:没有来自儿科研究的Avandaryl药代动力学数据。
罗格列酮:使用群体药代动力学分析建立了罗格列酮在儿科患者中的药代动力学参数，该数据来自一项单一儿科临床试验中的96名儿科患者，包括33名男性和63名女性，年龄在10至17岁之间(体重在35至178.3 kg之间)。罗格列酮的群体平均CL/F和V/F分别为3.15 L/hr和13.5 L。这些CL/F和V/F的估估值与先前成人人群分析的典型参数估估值一致。
格列美脲:格列美脲(1 mg)的药代动力学在30例2型糖尿病患者(男性= 7;女性= 23)，年龄在10到17岁之间。平均AUC0-last(338.8±203.1 ng.hr/mL)， C马克斯(102.4±47.7 ng/mL)½(3.1±1.7小时)与先前报道的成人(AUC0-last 315.2±95.9 ng)相当。人力资源/毫升,C马克斯103.2±34.3 ng/mL½5.3±4.1小时)。
药物之间相互作用
14名健康成人受试者单次口服格列美脲对罗格列酮稳态药代动力学无显著临床影响。格列美脲AUC和C在临床上无显著降低马克斯在健康成人受试者重复服用罗格列酮8 mg(每日1次)8天后进行观察。
罗格列酮:抑制、诱导或被细胞色素P450代谢的药物:体外药物代谢研究表明，在临床相关浓度下，罗格列酮不抑制任何主要的P450酶。体外实验数据表明，罗格列酮主要由CYP2C8代谢，2C9代谢较少。(见药物的相互作用．]
罗格列酮(4 mg，每日2次)对硝苯地平和口服避孕药(乙炔雌二醇和去甲thindrone)的药代动力学无临床相关影响，这两种药物主要由CYP3A4代谢。
Gemfibrozil: CYP2C8抑制剂Gemfibrozil (600 mg，每日2次)与罗格列酮(4 mg，每日1次)联合应用7天，与单独应用罗格列酮(4 mg，每日1次)相比，罗格列酮AUC增加了127%。考虑到罗格列酮潜在的剂量相关不良事件，当gemfibrozil引入时，可能需要减少罗格列酮的剂量[见药物的相互作用］．
利福平:与单独给药罗格列酮(8 mg)相比，利福平给药(600 mg, 1次/天)，一种CYP2C8诱导剂，服用6天，可使罗格列酮AUC降低66%[见药物的相互作用］．
格列本脲:罗格列酮(2 mg，每日2次)与格列本脲(3.75 ~ 10 mg/天)联合服用7天，对格列本脲治疗稳定的糖尿病患者24小时平均稳态血糖浓度没有改变。重复剂量罗格列酮(8mg，每日1次)8天的健康成年白种人受试者导致格列本脲AUC和C降低马克斯大约30%。在日本受试者中，格列本脲AUC和C马克斯罗格列酮联合用药后略有增加。
地高辛:连续14天重复口服罗格列酮(8mg，每日1次)并不改变健康志愿者地高辛(0.375 mg，每日1次)的稳态药代动力学。
华法林:重复给药罗格列酮对华法林对映体的稳态药代动力学无临床相关影响。
另外的药代动力学研究表明，阿卡波糖、雷尼替丁或二甲双胍对罗格列酮的药代动力学没有临床相关影响。
格列美脲:磺胺脲类药物的降糖作用可能会被某些药物增强，包括非甾体抗炎药(NSAIDs)和其他高度蛋白结合的药物，如水杨酸酯、磺胺类药物、氯霉素、香豆素类药物、丙胺素、单胺氧化酶抑制剂和β -肾上腺素能阻滞剂。当接受格列美脲治疗的患者服用这些药物时，应密切观察患者是否出现低血糖。当接受格列美脲治疗的患者停用这些药物时，应密切观察患者是否血糖失控。
某些药物容易产生高血糖，并可能导致失控。这些药物包括噻嗪类药物和其他利尿剂、皮质类固醇、吩噻嗪类药物、甲状腺制品、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟酸、拟交感神经药物和异烟肼。当给接受格列美脲的患者使用这些药物时，应密切观察患者是否失去控制。当接受格列美脲治疗的患者停用这些药物时，应密切观察患者是否出现低血糖。
细胞色素P450代谢的药物:口服咪康唑和口服降糖药之间的潜在相互作用导致严重的低血糖已被报道。这种相互作用是否也发生在咪康唑的静脉、外用或阴道制剂中尚不清楚。格列美脲与细胞色素P450 2C9的抑制剂(如氟康唑)和诱导剂(如利福平)存在潜在的相互作用。
阿司匹林:阿司匹林(1 g，每日3次)和格列美脲联合用药可使格列美脲AUC降低34%，因此，平均CL/F增加34%。平均C马克斯下降了4%血糖和血清c肽浓度未受影响，无低血糖症状报告。
H2受体拮抗剂:西咪替丁(800 mg，每日1次)或雷尼替丁(150 mg，每日2次)与单次口服4 mg格列美脲联合使用，对格列美脲的吸收和处置没有显著改变，在低血糖症状学上没有观察到差异。
β受体阻滞剂:同时服用普萘洛尔(40mg，每日3次)和格列美脲显著增加C马克斯AUC, T½分别降低23%、22%和15%，CL/F降低18%。然而，从尿液中恢复M1和M2没有改变。接受普萘洛尔和安慰剂的正常受试者对格列美脲的药效学反应几乎相同。2型糖尿病患者临床试验的汇总数据显示，无控制的β -受体阻滞剂同时给药没有临床显著不良反应的证据。然而，如果使用β -受体阻滞剂，应谨慎，并应警告患者潜在的低血糖。
华法林:健康受试者单剂量(25 mg)外消旋华法林后，同时服用格列美脲片(4 mg，每日1次)不改变R-和s -华法林对映体的药代动力学特征。华法林血浆蛋白结合未见变化。格列美脲治疗对华法林的药效学反应有轻微的，但有统计学意义的降低。在格列美脲治疗期间，凝血酶原时间(PT)曲线下平均面积和最大PT值的降低非常小(分别为3.3%和9.9%)，不太可能具有临床意义。
血管紧张素转换酶抑制剂:正常受试者每日1次联合应用雷米普利(血管紧张素转换酶抑制剂)5mg，对2 mg格列美脲的血糖、胰岛素、c肽和血浆胰高血糖素的反应没有影响。无低血糖症状报告。
其他:虽然没有进行具体的相互作用研究，但来自临床试验的汇总数据显示，不受控制的阿司匹林和其他水杨酸酯同时给药，没有临床显著不良相互作用的证据2-受体拮抗剂，ACE抑制剂，钙通道阻滞剂，雌激素，纤维蛋白，非甾体抗炎药，HMG CoA还原酶抑制剂，磺胺类药物，或甲状腺激素。
临床前毒理学
致癌，突变，生育力损害
尚未对Avandaryl进行动物研究。以下数据基于单独使用罗格列酮或格列美脲的研究结果。
罗格列酮:致癌性:在Charles River CD-1小鼠中进行了为期2年的致癌性研究，饮食中剂量分别为0.4、1.5和6 mg/kg/d(最高剂量相当于人体AUC的12倍，以人体每日最大推荐剂量计算)。以0.05 mg/kg/天、0.3 mg/kg/天和2 mg/kg/天的剂量灌胃sd大鼠2年(最高剂量分别相当于男性和女性大鼠人类每日最大推荐剂量的约10倍和20倍AUC)。
罗格列酮对小鼠没有致癌性。在≥1.5 mg/kg/天剂量下，小鼠脂肪增生发生率增加(在人体每日最大推荐剂量下，约为人体AUC的2倍)。在大鼠中，在≥0.3 mg/kg/天的剂量下，良性脂肪组织肿瘤(脂肪瘤)的发病率显著增加(大约是人体最大推荐日剂量下的2倍人体AUC)。这两个物种的这些增殖性变化被认为是由于脂肪组织持续的药物过度刺激。
诱变作用:罗格列酮在体外细菌基因突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验、大鼠体内/体外UDS试验中均无诱变或致裂作用。在代谢激活存在的情况下，在体外小鼠淋巴瘤试验中突变有一个小的(约2倍)增加。
生育能力损害:罗格列酮对雄性大鼠的交配或生育能力没有影响，剂量为40 mg/kg/天(在人类每日最大推荐剂量下，约为人类AUC的116倍)。罗格列酮改变了雌性大鼠的发情周期(2 mg/kg/天)，并降低了生育能力(40 mg/kg/天)，这与血浆中孕酮和雌二醇水平降低有关(分别约为人类AUC的20倍和200倍，在人类每日最大推荐剂量下)。0.2 mg/kg/天(在人体每日最大推荐剂量下，约为人体AUC的3倍)未发现此类影响。在27日龄至性成熟的幼鼠中(最高剂量为40 mg/kg/天)，对雄性生殖性能、雌性发情周期、交配性能或怀孕发生率没有影响(在最大推荐日剂量下，约为人类AUC的68倍)。在猴子中，罗格列酮(0.6和4.6 mg/kg/天;分别约为人体最大推荐日剂量下人体AUC的3倍和15倍)减少了血清雌二醇的卵泡期上升，从而减少了促黄体激素激增，降低了黄体期孕激素水平，并导致闭经。这些作用的机制似乎是直接抑制卵巢类固醇生成。
格列美脲:致癌作用:对大鼠进行的研究表明，在完全饲料中剂量高达5000ppm(基于表面积，约为人类最大推荐剂量的340倍)30个月，没有致癌作用的证据。在小鼠中，给予格列美脲24个月导致良性胰腺腺瘤形成的增加，这与剂量有关，被认为是慢性胰腺刺激的结果。在本研究中，对小鼠腺瘤形成无影响的剂量为完全饲料中的320 ppm，或46至54 mg/kg体重/天。这大约是人体根据表面积建议的最大剂量的35倍。
诱变作用:格列美脲在一系列体外和体内诱变研究(Ames试验、体细胞突变、染色体畸变、非计划DNA合成、小鼠微核试验)中无诱变作用。
生育力损害:在暴露于2500 mg/kg体重的动物中，格列美脲对雄性小鼠的生育力没有影响(是基于表面积的人类最大推荐剂量的1700倍)。格列美脲对雄性和雌性大鼠的生育能力没有影响，最高剂量为4000 mg/kg体重(约为基于表面积的人类最大推荐剂量的4000倍)。
动物毒理学和/或药理学
罗格列酮:使用罗格列酮治疗后，小鼠(3mg /kg/天)、大鼠(5mg /kg/天)和狗(2mg /kg/天)的心脏重量增加(分别约为人类每日最大推荐剂量的5、22和2倍人类AUC)。在幼鼠身上的效果与在成年鼠身上看到的效果一致。形态测量显示心肌心室组织肥厚，这可能是由于血浆体积膨胀导致心脏做功增加所致。
格列美脲:在暴露于格列美脲320 mg/kg/天12个月的比格犬中观察到血清葡萄糖值降低和胰腺β细胞脱颗粒(约为基于表面积的人类推荐剂量的1000倍)。在任何器官均未观察到肿瘤形成的证据。一只母犬和一只公犬患上双侧囊下白内障。非glp研究表明，格列美脲不太可能加剧白内障的形成。在几个糖尿病和白内障大鼠模型中，格列美脲共同致白内障潜力的评估为阴性，在器官培养中，格列美脲对牛晶状体代谢没有不良影响[见不良反应］．
前
临床研究
饮食和运动控制不足的患者
在一项为期28周的随机双盲临床试验中，901例仅通过饮食和运动控制不充分的2型糖尿病患者(基线平均空腹血糖[FPG] 211 mg/dL，基线平均糖化血红蛋白9.1%)开始使用Avandaryl 4mg / 1mg、罗格列酮4mg或格列美脲1mg。剂量可每4周增加一次，以达到平均每日葡萄糖≤110 mg/dL的目标。接受Avandaryl的患者被随机分配到两种滴定方案中的一种，其最大日总剂量不同(4mg / 4mg或8mg / 4mg)。罗格列酮单药治疗的最大每日总剂量为8mg，格列美脲单药治疗的最大每日总剂量为4mg。所有治疗均为每日一次的治疗方案。与单独使用罗格列酮或格列美脲相比，使用Avandaryl治疗的患者FPG和HbA1c得到改善(见表7)。
表7所示。饮食和运动控制不充分的2型糖尿病患者服用Avandaryl的28周血糖参数研究
| Glimepiride | 罗格列酮 | Avandaryl 4毫克/4毫克 |
Avandaryl 8毫克/4毫克 |
|
| 平均最终剂量 | 3.5毫克 | 7.5毫克 | 4.0毫克/3.2毫克 | 6.8毫克/2.9毫克 |
| N | 221 | 227 | 221 | 214 |
| FPG (mg/dL)[平均(SD)] | ||||
| 基线 | 211 (70) | 212 (66) | 207 (58) | 214 (61) |
| 基线变化 | -42 (66) | -57 (58) | -70 (57) | -80 (57) |
| 治疗差异 | ||||
| - Avandaryl和格列美脲 | - - - - - - | - - - - - - | -30年＊ | -37年＊ |
| - Avandaryl和罗格列酮 | - - - - - - | - - - - - - | -16年＊ | -23年＊ |
| ≥30 mg/dL的患者百分比较基线下降 | 56% | 64% | 77％ | ８５％ |
| 糖化血红蛋白(%)[平均值(SD)] | ||||
| 基线 | 9.0 (1.3) | 9.1 (1.3) | 9.0 (1.3) | 9.2 (1.4) |
| 基线变化 | -1.7 (1.4) | -1.8 (1.5) | -2.4 (1.4) | -2.5 (1.4) |
| 治疗差异 | ||||
| - Avandaryl和格列美脲 | - - - - - - | - - - - - - | -0.6＊ | -0.7＊ |
| - Avandaryl和罗格列酮 | - - - - - - | - - - - - - | -0.7＊ | -0.8＊ |
| ≥0.7%的患者百分比较基线下降 | 82％ | 76％ | 93％ | 93％ |
| HbA1c目标值<7.0%的患者一个€ | 49% | 46% | 75％ | 72% |
*最小二乘表示p
â€反应与基线HbA1c相关。
与每种单一疗法相比，Avandaryl治疗导致FPG和HbA1c有统计学意义的改善。然而，在考虑drug-naïve患者的治疗选择时，应考虑开始单药治疗或双联治疗的风险-收益。特别是，应考虑到双重治疗的低血糖和体重增加的风险。(见警告和注意事项而且不良反应．]
既往接受过磺脲类药物治疗的患者
在仅使用磺脲类药物控制不足的2型糖尿病患者的临床试验中，罗格列酮加入磺脲类药物的安全性和有效性已得到研究。目前尚无固定剂量Avandaryl联合应用于磺脲类药物控制不充分的患者，或最初仅对罗格列酮有反应且需要进一步控制血糖的患者的临床试验。
共有3457例2型糖尿病患者参与了10项24- 26周的随机、双盲、安慰剂/主动对照研究和1项2年的双盲、主动对照老年患者研究，旨在评估罗格列酮联合磺酰脲类药物的疗效和安全性。罗格列酮2 mg, 4 mg，或8 mg，每日给药1次(3项研究)或分次给药2次(7项研究)，用于磺酰脲亚最大或最大剂量控制不足的患者。
在这些研究中，罗格列酮每日4mg或8mg(每日一次或两次分剂量给药)与磺脲类药物联合使用，与安慰剂加磺脲类药物或进一步上调磺脲类药物相比，FPG和HbA1c显著降低。表8显示了8项研究的汇总数据，其中罗格列酮加入磺酰脲与安慰剂加磺酰脲进行比较。
表8所示。罗格列酮联合磺酰脲24- 26周血糖参数研究。
每日两次分剂量 (5)研究 |
磺酰脲类 | 罗格列酮2毫克，每日2次+磺酰脲 | 磺酰脲类 | 罗格列酮4毫克，每日2次+磺酰脲 |
| N | 397 | 497 | 248 | 346 |
| 台塑(mg / dL) | ||||
| 基线(平均) | 204 | 198 | 188 | 187 |
| 基线变化(平均值) | 11 | -29年 | 8 | -43年 |
| 与单独使用磺酰脲的差异(调整后平均值) | - - - - - - | -42年＊ | - - - - - - | -53年＊ |
| ≥30 mg/dL的患者百分比较基线下降 | 17％ | 49% | 15％ | 61% |
| 糖化血红蛋白(%) | ||||
| 基线(平均) | 9.4 | 9.5 | 9.3 | 9.6 |
| 基线变化(平均值) | 0.2 | -1.0 | 0．0 | -1.6 |
| 与单独使用磺酰脲的差异(调整后平均值) | - - - - - - | -1.1＊ | - - - - - - | -1.4＊ |
| ≥0.7%的患者百分比较基线下降 | 21% | 60％ | 23% | 75％ |
每日一次 (3)研究 |
磺酰脲类 | 罗格列酮4毫克，每日1次+磺酰脲 | 磺酰脲类 | 罗格列酮8毫克，每日1次+磺酰脲 |
| N | 172 | 172 | 173 | 176 |
| 台塑(mg / dL) | ||||
| 基线(平均) | 198 | 206 | 188 | 192 |
| 基线变化(平均值) | 17 | -25年 | 17 | -43年 |
| 与单独使用磺酰脲的差异(调整后平均值) | - - - - - - | -47年＊ | - - - - - - | -66年＊ |
| ≥30 mg/dL的患者百分比较基线下降 | 17％ | 48% | 19% | 55％ |
| 糖化血红蛋白(%) | ||||
| 基线(平均) | 8.6 | 8.8 | 8.9 | 8.9 |
| 基线变化(平均值) | 0.4 | -0.5 | 0．1 | -1.2 |
| 与单独使用磺酰脲的差异(调整后平均值) | - | -0.9＊ | - | -1.4＊ |
| ≥0.7%的患者百分比较基线下降 | 11% | 36% | 20％ | 68％ |
* p
其中一项为期24- 26周的研究包括对格列本脲最大剂量控制不足的患者，并改用每日4毫克罗格列酮作为单药治疗;在该组中，血糖控制丧失，FPG和HbA1c升高就是明证。
在一项为期2年的双盲研究中，服用半最大剂量磺脲类药物(格列吡嗪10 mg，每日2次)的老年患者(59岁至89岁)被随机分为罗格列酮组(N = 115，每日4 mg至8 mg，根据需要)或格列吡嗪持续升高组(N = 110)，每日最多20 mg。罗格列酮加格列吡嗪组的平均基线FPG和HbA1c分别为157 mg/dL和7.72%，格列吡嗪上调组的平均基线FPG和HbA1c分别为159 mg/dL和7.65%。血糖失控(FPG ≥180 mg/dL)在罗格列酮加格列吡嗪组患者中发生的比例(2%)明显低于格列吡嗪上滴定组患者(28.7%)。联合治疗组约78%的患者完成了2年的治疗，而格列吡嗪单药治疗组仅51%的患者完成了2年的治疗。在2年的研究期间，联合治疗对FPG和HbA1c的影响是持久的，患者的FPG平均达到132 mg/dL, HbA1c平均达到6.98%，而格列吡嗪组没有变化。
如何提供
每个圆形三角形片剂含有罗格列酮(马来酸)和格列美脲如下:
4mg / 1mg -黄色，一侧GSK沉淀，另一侧4/1。
4mg / 2mg -橙，一侧GSK沉淀，另一侧4/2。
4mg / 4mg -粉红色，一侧GSK沉淀，另一侧4/4。
8mg / 2mg -淡粉色，一侧GSK沉淀，另一侧8/2。
8毫克/4毫克-红，一侧GSK沉淀，另一侧8/4。
4毫克/1毫克瓶30:NDC 0007-3151-13
4毫克/2毫克瓶30:NDC 0007-3152-13
4毫克/4毫克瓶30:NDC 0007-3153-13
8毫克/2毫克瓶30:NDC 0007-3148-13
8毫克/4毫克瓶30:NDC 0007-3149-13
储存在25°C(77°F);允许15°至30°C(59°至86°F)的短途旅行。在密闭的防光容器中分发。
患者咨询信息
耐心的建议
患者应了解以下事项:
- 有心力衰竭症状的患者不建议使用Avandaryl。
- 更严重的心力衰竭(NYHA 3级或4级)患者不能使用Avandaryl，因为这类患者的风险超过了任何潜在的益处。
- 一组临床研究结果表明，罗格列酮治疗与心肌缺血事件(如心绞痛或心肌梗死(心脏病发作))的风险增加有关，特别是在服用胰岛素或硝酸盐的患者中。由于这一风险尚未在不同的长期试验中得到证实或排除，有关这一风险的明确结论有待一项设计充分的心血管结局研究的完成。
- Avandaryl不建议用于正在服用胰岛素或硝酸盐的患者。
- 有多种药物可用于治疗2型糖尿病。在为特定患者选择特定的糖尿病药物时，应考虑每种可用糖尿病药物的益处和风险。
- 2型糖尿病的治疗应包括饮食控制。限制热量、减肥和锻炼对糖尿病患者的正确治疗至关重要，因为它们有助于改善胰岛素敏感性。这不仅对2型糖尿病的初级治疗很重要，而且对维持药物治疗的疗效也很重要。
- 目前还没有临床研究证明Avandaryl或任何其他抗糖尿病药物可以降低大血管风险。
- 重要的是要坚持饮食指导，并定期进行血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)测试。服用Avandaryl需要2周时间才能看到血糖的降低，2到3个月才能看到完全的效果。
- 低血糖的风险，其症状和治疗，以及易发低血糖的条件应向患者及其家属解释。beplay手机app下载
- 在治疗开始前，将抽血检查他们的肝功能，之后根据医疗保健专业人员的临床判断定期抽血。出现恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食或尿色暗等不明原因症状的患者应立即向医生报告这些症状。
- 服用Avandaryl时出现体重异常快速增加或水肿，或出现呼吸短促或其他心力衰竭症状的患者应立即向医生报告这些症状。
- Avandaryl应该在一天的第一顿饭服用。
- 罗格列酮治疗，像其他噻唑烷二酮，可能导致排卵的一些绝经前无排卵妇女。因此，这些患者在服用Avandaryl时可能会增加怀孕的风险。因此，应建议绝经前妇女采取适当的避孕措施。这种可能的影响尚未在临床研究中具体调查，因此这种情况发生的频率尚不清楚。
fda批准的药物指南
见单独的传单。
Avandaryl和AVANDAMET是葛兰素史克的注册商标。
葛兰素史克公司
研究三角园，北卡罗莱纳州27709
©2009,葛兰素史克。版权所有。
用药指南
Avandaryl®(ah-VAN-duh-ril)
(马来酸罗格列酮和格列美脲)片剂
在你开始服用Avandaryl之前，请仔细阅读本药物指南，每次你补充。可能会有新的信息。这些信息不能取代你和医生谈论你的医疗状况或治疗方法。如果你对Avandaryl有任何疑问，请咨询你的医生或药剂师。
关于Avandaryl我应该知道的最重要的信息是什么?
Avandaryl是一种治疗成人糖尿病的处方药。它有助于控制高血糖。(参见“Avandaryl是什么?”)每片Avandaryl含有两种不同的糖尿病药物，一种是罗格列酮，另一种是格列美脲。重要的是，你完全按照医生的处方服用Avandaryl，以最好地治疗你的糖尿病。
Avandaryl可能会导致严重的副作用，包括:
新的或更严重的心力衰竭
- 罗格列酮是Avandaryl的两种药物之一，它会导致你的身体保持额外的液体(液体滞留)，从而导致肿胀(水肿)和体重增加。过多的体液会使一些心脏问题恶化或导致心力衰竭。心力衰竭意味着你的心脏不能很好地泵血。
- 如果你有严重的心力衰竭，你不能服用Avandaryl。
- 如果你有心脏衰竭的症状(如呼吸短促或肿胀)，即使这些症状不严重，Avandaryl也可能不适合你。
如有下列任何一种情况，请立即致电医生:
- 水肿肿胀或液体潴留，尤指在脚踝或腿部
- 呼吸短促或呼吸困难，尤指当你躺下时
- 体重异常快速地增加
- 不寻常的疲劳
其他心脏问题
罗格列酮是Avandaryl中的一种药物，它可能会增加心脏供血减少的风险。这些风险包括可能增加心脏相关的胸痛(心绞痛)或“心脏病发作”(心肌梗死)的风险。在胰岛素或硝酸盐药物同时服用罗格列酮的人群中，这种风险似乎更高。大多数服用胰岛素或硝酸盐药物的人不应该同时服用Avandaryl。
- 如果你有胸痛或胸压感，无论你正在服用什么糖尿病药物，都要立即就医。
- 糖尿病患者患心脏病的风险更大。和你的医生一起治疗其他疾病很重要，比如高血压或高胆固醇。beplay手机app下载
Avandaryl还有其他严重的副作用。一定要阅读“Avandaryl可能的副作用是什么?”一节。
Avandaryl是什么?
Avandaryl包含2种治疗糖尿病的处方药，马来酸罗格列酮(avanddia)和格列美脲(AMARYL)。Avandaryl与饮食和运动一起用于治疗成人2型(“成人发病”或“非胰岛素依赖型”)糖尿病(“高血糖”)。
格列美脲可以帮助你的身体释放更多的胰岛素。罗格列酮可以帮助你的身体对你体内产生的胰岛素做出更好的反应，而不会导致你的身体产生更多的胰岛素。这些药物共同作用有助于控制血糖。
- 为了让Avandaryl发挥最好的作用，锻炼、减肥和遵循糖尿病推荐的饮食是很重要的。
- Avandaryl尚未在18岁以下儿童中进行研究，以确定它对儿童是否安全有效。
- Avandaryl不适用于1型糖尿病患者，也不适用于治疗糖尿病酮症酸中毒。
谁不应该服用Avandaryl?
许多心力衰竭患者不应该开始服用Avandaryl(参见“在开始服用Avandaryl之前我应该告诉我的医生什么?”)。
在开始服用Avandaryl之前，我应该告诉我的医生什么?
在开始服用Avandaryl之前，请咨询您的医生糖尿病药物有哪些选择，特别是对您来说预期的好处和可能的风险是什么。
在服用Avandaryl之前，告诉你的医生你所有的医疗状况，包括:beplay手机app下载
- 有心脏问题或心力衰竭。
- 患有1型(“幼年型”)糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。这些情况应该beplay手机app下载用胰岛素治疗，不应该用Avandaryl治疗。
- 患有一种叫做黄斑水肿(眼睛后部肿胀)的糖尿病眼病。
- 有肝脏问题。你的医生应该在你开始服用Avandaryl之前和治疗期间做血液测试来检查你的肝脏。
- 在服用另一种治疗糖尿病的药物REZULIN®(曲格列酮)时出现了肝脏问题。
- 有肾脏问题。如果有肾脏问题的人使用Avandaryl，他们可能需要低剂量的药物。
- 葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症。这种情况是家族遗传的。G6PD缺乏症患者服用格列美脲(Avandaryl中的一种药物)可能会发生溶血性贫血(红细胞快速分解)。
- 正在怀孕或计划怀孕。怀孕期间不应使用Avandaryl。目前尚不清楚Avandaryl是否会伤害未出生的婴儿。你和你的医生应该讨论怀孕期间控制糖尿病的最佳方法。如果你是一个绝经前的女性(在“生活的改变”之前)，没有规律的月经，Avandaryl可能会增加你怀孕的机会。在服用Avandaryl时，咨询你的医生关于避孕的选择。如果在服用Avandaryl期间怀孕，请立即告诉医生。
- 正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚Avandaryl是否会进入母乳。母乳喂养时不应使用Avandaryl。
告诉你的医生你服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素或草药补充剂。Avandaryl和某些其他药物会相互影响，并可能导致严重的副作用，包括高血糖或低血糖，或心脏问题。特别是告诉你的医生，如果你服用:
- 胰岛素。
- 硝酸类药物，如硝酸甘油或异山梨酯，用于治疗一种叫做心绞痛的胸痛。
- 任何治疗高血压、高胆固醇或心力衰竭或预防心脏病或中风的药物。
了解你服用的药物。在你开始服用一种新药之前，把你所有药物的清单出示给你的医生和药剂师。他们会告诉你是否可以将Avandaryl和其他药物一起服用。
我该怎么服用Avandaryl?
- 按医嘱服用Avandaryl。你的医生可能需要改变你的剂量，直到你的血糖得到更好的控制。
- 口服Avandaryl，每天一次，与你的第一顿正餐一起服用。
- Avandaryl通常需要几天才能开始降低你的血糖。可能需要2到3个月才能看到对血糖水平的全面影响。
- 如果你错过了一剂Avandaryl，只要你记得就尽快服用，除非是时候服用下一剂了。在正常时间服用下一剂。不要服用双倍剂量来弥补漏服的剂量。
- 如果你服用了过量的Avandaryl，请立即打电话给你的医生或中毒控制中心。
- 按照医生的建议定期检测血糖。
- 在你开始服用Avandaryl之前和治疗期间，你的医生应该做血液测试来检查你的肝脏。你的医生也应该定期做血糖测试(例如，“糖化血红蛋白”)来监测你对Avandaryl的反应。
- 如果你生病了，受伤了，感染了，或者做了手术，请打电话给你的医生。在这段时间内，Avandaryl可能无法控制血糖水平。你的医生可能需要短时间停用Avandaryl，并给你胰岛素来控制血糖水平。
Avandaryl可能有什么副作用?
Avandaryl可能会导致严重的副作用，包括:
- 低血糖(低血糖)。头晕、头晕、发抖或饥饿可能意味着你的血糖过低。如果你不吃饭，喝酒，使用其他降低血糖的药物，运动(特别剧烈或长时间)，或者如果你有某些健康问题，就会发生这种情况。打电话给你的医生。
- 体重增加。Avandaryl会因液体潴留或身体脂肪过多而导致体重增加。体重增加对于患有某些疾病的人来说是一个严重的问题，包括心脏病。beplay手机app下载参见“关于Avandaryl我应该知道的最重要的信息是什么?”
- 肝脏问题。当你服用Avandaryl时，肝脏的正常工作是很重要的。你的医生应该在你开始服用Avandaryl之前和治疗期间做血液测试来检查你的肝脏。如有以下无法解释的症状，请立即致电医生:
- 恶心或呕吐
- 胃疼
- 不寻常的或无法解释的疲劳
- 食欲不振
- 尿色深
- 皮肤或眼白发黄。
- 黄斑水肿(一种糖尿病性眼病，眼睛后部肿胀)。如果你的视力有任何变化，请立即告诉你的医生。你的医生应该定期检查你的眼睛。有些人在服用罗格列酮(Avandaryl中的一种药物)时，由于眼睛后部肿胀，导致视力改变。
- 骨折(骨折)，通常发生在女性的手、上臂或足部。向医生咨询如何保持骨骼健康。
- 红细胞计数低(贫血)。
- 排卵(女性卵巢中卵子的释放)导致怀孕。排卵可能发生在绝经前妇女谁没有定期的月经。这会增加怀孕的几率。参见“在服用Avandaryl之前我应该告诉我的医生什么?”
Avandaryl常见的副作用包括类似感冒的症状和头痛。
请向医生咨询有关副作用的医疗建议。你可以拨打1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
我应该如何存储Avandaryl?
- Avandaryl在室温下，59°至86°F(15°至30°C)保存。保持容器密闭。
- 安全起见，扔掉过时或不再需要的Avandaryl。
把Avandaryl和所有药物放在儿童接触不到的地方。
Avandaryl的基本信息
有时处方药物的用途与用药指南中列出的用途不同。没有处方的情况下不要使用Avandaryl。不要给其他人服用Avandaryl，即使他们有与你相同的症状。这可能会伤害他们。
本用药指南总结了关于Avandaryl的重要信息。如果你想了解更多信息，可以咨询你的医生。您可以向您的医生或药剂师询问有关Avandaryl的信息，这些信息是为医疗保健专业人员编写的。欲了解更多信息，请致电1-888-825-5249或访问网站www.Avandaryl.com。
Avandaryl的成分是什么?
有效成分:马来酸罗格列酮、格列美脲。
非活性成分:羟丙纤维素2910、乳糖一水、聚乙二醇、硬脂酸镁、微晶纤维素、淀粉乙醇酸钠、二氧化钛、三乙酸，以及以下1种或多种:黄色、红色或黑色氧化铁。
经常检查以确保你所服用的药物是正确的。Avandaryl片是三角形的圆角，看起来像这样:
4毫克/1毫克强度片-黄色，一面有“gsk”，另一面有“4/1”。
4毫克/2毫克强度片-橙色，一面是“gsk”，另一面是“4/2”。
4mg / 4mg强度片-粉红色，一面有“gsk”，另一面有“4/4”。
8毫克/2毫克强度片-淡粉色，一面有“gsk”，另一面有“8/2”。
8毫克/4毫克强度片-红色一面有“gsk”，另一面有“8/4”。
Avandaryl和AVANDIA是葛兰素史克的注册商标。
以下是其各自所有者的注册商标:AMARYL/AVENTIS Pharmaceuticals Inc.;REZULIN/Parke-Davis制药有限公司
本用药指南已获得美国食品和药物管理局的批准。
葛兰素史克公司
研究三角园，北卡罗莱纳州27709
©2009,葛兰素史克。版权所有。
2009年12月
AVR: 2毫克
主显示面板
NDC 0007-3151-13
Avandaryl®
马来酸罗格列酮4毫克*
格列美脲1毫克
平板电脑
30片
Rx只
每天一次
联邦法律要求配发Avandaryl®与此瓶提供的药物指南。
储存在25℃(77oF);(见USP)。
- 每片含有相当于4毫克罗格列酮和1毫克格列美脲的马来酸罗格列酮。
在密闭的防光容器中分发。
剂量:见随附处方信息。
葛兰素史克公司
Rtp, nc 27709
启5/08
A056690
最后更新:2009年11月
Avandaryl(马来酸罗格列酮和格列pride)患者信息(说白了)
本专著中的信息不打算涵盖所有可能的用途、方向、预防措施、药物相互作用或不良反应。此信息是概括性的，不打算作为具体的医疗建议。如果您对正在服用的药物有疑问或想了解更多信息，请咨询您的医生、药剂师或护士。
APA的参考
Staff, H.(2009年11月2日)，Avandaryl治疗糖尿病- Avandaryl完整处方信息，HealthyPlace。2023年3月31日，从//www.5wetown.com/diabetes/medications/avandaryl-rosiglitazone-maleate-glimepride获取
