双相情感障碍的长期药物治疗

情绪稳定剂可以降低发作复发的风险，减轻整体症状，改善患者的日常功能-家庭实践杂志， 2003年3月，作者Paul E. Keck, Jr.， MD

双相情感障碍是一种持续的、严重的、有时是致命的、终生的疾病。因此，预防复发性情绪发作和抑制并发症状是很重要的。(1)来自随机对照试验的证据支持锂，卡马西平()，双丙戊酸(丙戊酸钠)，奥氮平(再普乐),拉莫三嗪(利)双相情感障碍患者的长期治疗。随着越来越多的治疗方法的出现，人们对情绪稳定剂与心理治疗干预相结合对患者生活的潜在影响的期望也在增加。

锂

50多年来，锂离子离子一直是双相情感障碍治疗的基石。（2）锂是在急性和长期治疗中研究最好的药物之一，它对许多患者仍然有用。另一方面，新的药物正在开发用于双相情感障碍的维持治疗，因为锂并不是对每个人都有效，而且对许多患者来说，锂有令人烦恼的副作用。(2、3)

古德温和贾米森发现，大约三分之一的锂单药治疗患者在大约2年内没有发作。(4)其他关于锂离子维持治疗的自然结局研究发现了更为悲观的结果。有相当一部分双相情感障碍患者服用锂治疗效果良好，但我们现在看到更多的患者没有反应。

这些发现暗示了一个问题:“我们对稳定情绪的药物有什么期待?”我们期望完全预防情绪发作吗?如果我们将疗效定义为发作复发风险的相对降低、总体症状的减轻和功能的改善，那么这些药物肯定更有用。

Frye博士等人在本专著中回顾了与锂离子急性反应相关的许多因素，这些因素也与长期反应相关。双相I型患者，尤其是欣快或兴奋性躁狂患者，与其他患者相比，锂离子的长期疗效往往更好。那些过去服用锂的患者往往会继续服用锂，尽管之前发作的次数是反应的重要预测因素。

卡马西平

大量的研究已经检验了卡马西平在双相情感障碍维持治疗中。(6)在Dardennes等人对卡马西平和锂盐维持试验的批判性分析中，四分之三的研究发现这两种药物的疗效相当，其中一项研究发现锂盐比卡马西平更有效。(7)这些早期维持试验固有的局限性导致了最近的两项研究。

Denicoff等人比较了卡马西平、锂和联合用药对52例双相I型门诊患者的疗效。(8)患者在第1年接受卡马西平或锂盐随机双盲治疗，第2年改用替代药物，第3年接受联合治疗。允许辅助使用抗精神病药、抗抑郁药和苯二氮卓类药物。

与单独使用锂离子(90天)和卡马西平(66天)相比，联合治疗(179天)到新狂躁发作的平均时间显著延长。患者在联合用药阶段经历躁狂发作的可能性(33%)明显低于锂(11%)或卡马西平(4%)。大多数患者在每个研究阶段都需要辅助治疗。

Greil等人在一项长达2.5年的开放标签随机试验中比较了锂和卡马西平。(9)两种药物之间存在一些有趣的差异:

*住院率无显著差异，但卡马西平治疗的患者(55%)比锂治疗的患者(37%)需要住院。

*这一趋势表明卡马西平在预防复发方面不如锂有效——59%对40%(图1)。

另一方面，接受锂治疗的患者在两项指标上有更好的结果:

*情绪发作复发或需要服用抗躁狂或抗抑郁药物的患者人数

*情绪发作复发，躁狂或抑郁症状需要额外药物治疗，或因不良反应而退出。

一项事后分析发现，患有双相情感障碍II型或非典型特征(情绪不一致、精神共病、精神病症状和躁狂症)的患者使用卡马西平比使用锂盐治疗效果更好。(10)这些发现很有趣，因为在卡马西平维持治疗的文献中发现相对较少的反应预测因子。总的来说，这项研究表明锂总体上比卡马西平有更好的长期结果。

丙戊酸钠

三项研究研究了长期疗效丙戊酸钠治疗双相情感障碍患者的配方。

Lambert和Venaud在140名>患者中进行了丙戊酰亚胺和锂盐的公开比较试验。(11)在18个月的时间里，每名患者服用丙戊酰胺(0.5次)的发作次数略低于服用锂盐(0.6次)。

Bowden等人在双相I型障碍患者中进行了唯一的安慰剂对照、随机、丙戊酸维持研究(图2)。(12)在这项为期1年的试验中，患者接受双丙戊酸、锂或安慰剂。主要结果衡量是任何情绪发作复发的时间。

纳入相对轻微的双相情感障碍患者可能解释了三个治疗组之间没有任何显著的疗效差异。大约40%的患者从未因躁狂发作而住院。

发现事后分析双丙戊酸在随机分组前开始使用双丙戊酸，然后随机分组使用双丙戊酸或安慰剂的患者中，在预防复发方面明显比安慰剂有效。该组是临床实践的代表。

第三个维持研究，比较双丙戊酸和奥氮平，将在本文后面进行描述。（13）

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总结。丙戊酸钠反应的预测因素不像锂反应那样确定。维持治疗的反应预测因素与急性治疗的反应预测因素相似。到目前为止，有证据表明，大多数双相情感障碍亚型——包括快速循环和混合躁狂——对丙戊酸钠的反应率与锂相比相当，这表明丙戊酸钠可能是一种广谱抗躁狂药物。然而，这些关于反应预测因子的数据大多来自开放的纵向研究，而不是来自随机对照试验。(14）

奥氮平

三个随机对照试验检验了奥氮平的双相情感障碍维持治疗的疗效。

Tohen等人在最初的3周试验中对急性治疗有反应的患者进行了47周的奥氮平和双丙戊酸的比较。(13)使用这两种药物后，躁狂症状在前3周内显著减轻，随后在出院后，躁狂症状随时间累积减轻。在整个试验过程中，接受奥氮平治疗的患者比接受双丙戊酸治疗的患者狂躁症状明显减轻。奥氮paine和双丙戊酸治疗组抑郁症状改善相似。

第二项奥氮平维持研究探讨了对奥氮平+锂或丙戊酸钠有反应的患者是否应该维持联合用药。(15)在6周急性治疗试验中有反应的患者可以继续联合治疗或恢复锂或丙戊酸钠单药治疗。

联合治疗的复发率(45%)明显低于单药治疗(70%)。联合治疗躁狂症状复发的时间明显长于单独使用锂或丙戊酸盐。(15)联合治疗在预防躁狂复发方面更有效，但在预防抑郁复发方面无显著性差异(P = 0.07)。

单药治疗组失眠明显更常见。体重增加在联合治疗组(19%)比单一治疗组(6%)更常见。

这是第一个比较联合情绪稳定剂治疗与单一治疗疗效的大型研究。一项为期1年的小型试点试验比较了锂离子+双丙戊酸与单独使用锂离子也表明联合治疗更有效。（16）

奥氮平的第三项维持研究是对400名双相I型患者进行为期1年的与锂盐的比较。(17)患者有临床显著的基线躁狂症状——YMRS评分> - 20——并且在进入研究前6年内至少有两次躁狂或混合发作。

在试验的前150天，奥氮平组和锂离子组躁狂复发率无显著差异，但此后奥氮平组的复发率明显较低。总的来说，接受锂离子治疗的患者中有27%复发躁狂症，而接受奥氮平治疗的患者中有12%复发躁狂症。接受奥氮平治疗的患者(14%)比接受锂治疗的患者(23%)需要住院治疗复发。抑郁症复发率无显著差异。

大量接受锂离子治疗的患者出现失眠、恶心和躁狂症状。明显更多的接受奥氮平的患者报告有抑郁症状、嗜睡和体重增加。

迟发性运动障碍。关于奥氮平和其他非典型抗精神病药物在双相情感障碍维持治疗中的安全性的另一个重要问题是这些药物是否会产生迟发性运动障碍(TD)。一项涉及98名双相I型患者的为期1年的奥氮平开放标签研究发现没有TD病例。（18)

拉莫三嗪

两项设计几乎相同的研究表明了这一点拉莫三嗪在延迟双相抑郁症复发时间方面比安慰剂更有效。(19,20)第一项研究将躁狂发作稳定后的患者随机分为锂盐组、拉莫三嗪组或安慰剂组。(19)第二项研究使用了相同的随机化方案，但在双相抑郁发作稳定后招募患者。(27)

在第一项研究中，锂和拉莫三嗪在延长任何情绪发作的干预时间方面明显比安慰剂更有效:(20)

拉莫三嗪——而不是锂——在预防或延长抑郁症干预时间方面明显更有效。

*锂——而不是拉莫三嗪——在延迟躁狂发作干预时间方面明显比安慰剂更有效。

在第二项研究中，拉莫三嗪和锂在延长情绪发作干预时间方面明显比安慰剂更有效，两种药物之间没有差异。(27)在干预抑郁症的时间上，只有拉莫三嗪明显比安慰剂有效。锂——而不是拉莫三嗪——在干预躁狂的时间上明显比安慰剂更有效。

总结

来自随机对照试验的数据支持锂、拉莫三嗪和奥氮平作为长期治疗双相情感障碍患者的基础药物的疗效。较少的证据支持卡马西平和丙戊酸钠的疗效。拉莫三嗪似乎在预防双相抑郁发作方面更有效，而锂可能在预防双相躁狂发作方面更有效。

奥氮平在预防双相躁狂发作方面比锂更有效。奥氮平预防双相抑郁发作的功效需要在安慰剂对照试验中澄清。在少数可用的对照试验中，联合维持策略在预防复发方面比单独的情绪稳定剂治疗更有效。

作者简介:Paul E. Keck, Jr.，医学博士，精神病学、药理学和神经科学教授，辛辛那提大学医学院精神病学研究部门副主席。本文刊载于《家庭实践杂志2003年3月。

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参考文献

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