锂与双相情感障碍的自杀风险

研究人员得出结论，锂盐维持对躁郁性疾病的自杀行为具有持续的保护作用，这一益处没有被任何其他医学治疗所证明。

及时诊断和治疗抑郁症能降低自杀风险吗?关于治疗对主要情绪障碍的死亡率影响的研究仍然很少，而且普遍认为很难从伦理上进行。尽管自杀与主要的情感障碍和相关的共病密切相关，但关于大多数情绪改变治疗(包括抗抑郁药)是否能持续降低自杀风险，现有的证据还不确定。然而，旨在评估情绪稳定治疗对双相情感障碍的临床疗效的研究，提供了有、没有治疗或在不同治疗条件下自杀率的比较。beplay手机app下载这一新兴的研究机构提供了一致的证据，降低自杀率和企图在长期治疗锂．这种影响可能不适用于已提出的替代药物，尤其是卡马西平。我们最近的国际合作研究发现了令人信服的证据，表明在锂治疗期间自杀风险的长期降低，以及在停药后不久自杀风险的急剧增加，所有这些都与抑郁症复发密切相关。当逐渐停用锂盐时，抑郁症明显减少，自杀企图也减少了。这些结果表明，研究长期治疗对自杀风险的影响是可行的更及时地诊断和治疗所有形式的重度抑郁症，特别是双相抑郁症，应该会进一步降低自杀风险。

介绍

(1-12)致命的风险来自于所有主要情感性障碍中极高的自杀率，在双相情感障碍中自杀率至少与复发性重性抑郁症一样高。(1,2,13 -16)一项对30项双相情感障碍患者研究的综述发现，19%的死亡(研究范围从6%到60%)是由于自杀。然而，从未住院的患者的自杀率可能较低。(6,11,12)除了自杀，由于共病、与压力相关的医学疾病，包括心血管疾病和肺部疾病，死亡率可能也会增加。(3-5、7、10)药物使用共病率高进一步增加了医疗死亡率和自杀风险(11,17)，特别是在年轻人(18)中，暴力和自杀是他们死亡的主要原因。(11、12、19)

在所有常见的主要情感障碍中，自杀都与并发的抑郁症密切相关。(2,9,20,21)重性抑郁的终生发病风险可能高达10%，如果包括II型双相情感障碍(抑郁伴轻躁狂)病例，终生双相情感障碍的患病率可能超过一般人群的2%。(2,22,23)然而，值得注意的是，只有少数人受这些高度流行，往往是致命的，但通常可治疗的主要情感障碍的影响得到适当的诊断和治疗，往往只有在多年的延迟或部分治疗后。(8,9,22,24 -28)尽管自杀会带来严重的临床、社会和经济影响，以及它与情绪障碍的常见关联，但关于情绪改变治疗对自杀风险的影响的具体研究仍然非常罕见，而且不足以指导合理的临床实践或健全的公共卫生政策。(7、8、11、12、22、29、30)

鉴于躁郁性疾病中自杀的临床和公共卫生重要性，以及证明现代情绪改变疗法降低自杀率的罕见证据，一项新出现的研究已被审查。它表明，在长期使用锂盐治疗期间，自杀行为显著、持续、可能是独特的减少。这些重要的影响并没有在其他改变情绪的治疗中得到证实。

自杀治疗学研究

尽管抗抑郁药的广泛临床应用和深入研究已经有40年了，但它们能特别改变自杀行为或降低长期自杀风险的证据仍然很少，而且不确定。(9,11,17,31 -37)选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和其他现代抗抑郁药物的引入在急性过量服用时毒性比老药物小得多，似乎与自杀率的降低没有关联。(34,38)相反，它们的引入可能与转向更致命的自我毁灭方式有关。(39)我们发现，与安慰剂相比，服用抗抑郁药物的抑郁患者的自杀率显著降低(每年0.65% vs . 2.78%)，服用SSRI的抑郁患者的自杀率甚至低于服用其他抗抑郁药物的患者(每年0.50% vs . 1.38%)。在该研究中，抗抑郁药物治疗期间的自杀率远远高于普通人群每年0.010% - 0.015%的比率，未对与自杀率增加相关的情绪障碍和其他疾病患者进行矫正。

双相情感障碍抑郁症占了一个人患双相情感障碍的大部分或大部分时间(24)，可以致残或致命。(2,7,11,12)然而，值得注意的是，与抑郁到躁狂、焦虑或精神病性单极重性抑郁相比，对该综合征的治疗研究仍少得多。(24,38,41)事实上，双极性是排除抗抑郁药物治疗研究的典型标准，显然是为了避免患者在没有保护的情况下从抑郁阶段转向躁狂、激动或精神病阶段的风险锂或者另一种稳定情绪的药物。

关于现代精神治疗对自杀率影响的研究很少的原因还不完全清楚。当死亡是一个潜在的结果，特别是当研究方案中需要停止正在进行的治疗时，对自杀的治疗研究在伦理上受到适当的限制。越来越多的人认识到，停止治疗之后，发病率至少会暂时急剧上升，可能超过疾病未经治疗的致病风险。这种明显的医源性现象与停用锂盐(42-46)、抗抑郁药(47)和其他精神药物维持治疗有关。(44,48)停止治疗后死亡率也会增加。(9,11,21,22)此类反应可使临床管理复杂化。此外，他们也可能混淆许多研究结果，因为通常报道的“药物vs.安慰剂”的比较可能不能代表治疗与未治疗受试者的直接对比，当安慰剂的情况代表正在进行的治疗的停止。beplay手机app下载

为了避免这样的风险，大多数关于自杀治疗效果的研究都是自然主义的，或者将自杀行为作为对照治疗试验的意外结果进行事后检查。这些研究提供了证据，证明在主要的情感障碍，特别是双相症状中，锂的维持治疗与一种强烈的，可能是独特的，对自杀行为的保护作用有关。(6,8,11,12,21,22,49 -56)此外，锂的保护作用可能更广泛地扩展到这些疾病的所有死因，尽管这种可能性的研究还很少。(2、3、5、7)

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服用和不服用锂的自杀率

我们最近评估了自20世纪70年代早期出现长期锂盐维持治疗躁郁障碍以来所有关于锂盐和自杀的现有研究。这些研究通过计算机文献检索和对相关出版物的交叉引用来确定，同时也通过与从事锂治疗研究的同事讨论研究目标，或接触到躁郁症患者未发表的自杀率数据来确定。我们寻求数据来估计双相情感障碍患者的自杀未遂率或自杀未遂率，或包含双相躁郁的主要情感障碍患者的混合样本。研究人员将锂离子维持治疗期间的自杀率与停止锂离子治疗后的自杀率进行了比较，或在类似的未经处理的样本中，当这些数据可用时进行了比较。

每项研究都确定了长期锂治疗期间的自杀率，如果可行，也确定了停用锂或未使用情绪稳定剂治疗的类似患者的自杀率。锂盐治疗期间的自杀率并没有因受试者人数较多或随访时间较长而显著升高。然而，许多可用的报告在一个或多个方面都有缺陷。限制包括:(1)对除锂以外的处理缺乏控制;(2)在一些研究中，通过诊断或提供单独的自杀未遂率和自杀完成率不完全分离;(3)缺乏研究对象内或组间治疗期和未治疗期的比较;(4)研究少于50名受试者/治疗条件，尽管自杀频率相对较低;beplay手机app下载(5)风险时间(患者缺席的时间)报告不一致或不准确;(6)在某些研究中，选择有过自杀企图的患者可能会对自杀率的增加表现出偏见。通过直接联系作者解决了其中一些缺陷。 Despite their limitations, we believe that the available data are of sufficient quality and importance to encourage further evaluation.

表1总结了关于服用或不服用锂盐的躁狂抑郁症患者的自杀率和企图自杀率的现有数据，基于先前的报道(6)和新的，未发表的荟萃分析。结果表明，总体风险降低了近7倍，每100例患者年(或百分比/年)自杀未遂次数从1.78次降低到0.26次。在另一项更近期的定量元分析(L.T，未发表，1999年)中，我们评估了相同研究中归因于自杀的死亡率，以及由国际合作者提供的其他先前未报告的数据。在后一项分析中，基于18项研究和5900多名躁郁受试者的结果，我们发现，未接受治疗的患者每100名患者年平均自杀率为1.83±0.26，其风险也有类似的降低锂(无论是停药后还是在不给锂的平行组中)，服用锂的患者每100例患者年的自杀率为0.26±0.11。

的影响研究

目前的研究结果来源于关于锂盐和自杀风险的研究文献，表明在双相躁郁患者或包括双相患者在内的主要情感障碍混合组中，长期锂盐治疗对自杀企图和死亡具有显著的保护作用。虽然这一证据总体上是强有力的和一致的，但许多研究的相对较少的自杀频率和有限的规模需要汇集数据来观察统计上的显著影响，这在个别研究中没有发现。在未来研究治疗对自杀率的影响时，可能需要大样本和长时间的风险时间，或者汇集各个研究的数据。

同样重要的是要强调的是，观察到的、汇总的、服用锂盐的自杀剩余风险虽然比不服用锂盐的要低得多，但仍然很大，并且大大超过了一般人群的比例。锂盐维持治疗期间的平均自杀率为每年0.26%(表1)，比普通人群每年0.010% - 0.015%的自杀率高出20多倍，其中也包括与精神疾病相关的自杀。(11,40)与锂治疗相关的明显不完全的自杀保护可能反映了治疗本身的有效性的局限性，很可能是对长期维持治疗的潜在不依从性。

由于自杀行为与双相情感障碍患者并发的抑郁或焦虑混合状态密切相关(9,11,20)，自杀残留风险可能与对双相情感障碍抑郁或混合情绪状态复发的保护不完全有关。传统上认为，锂对躁狂症的保护作用强于对双相抑郁症的保护作用。(27,38)在最近一项超过300名双相I型和II型受试者的研究中，我们发现与锂盐维持治疗期间相比，抑郁发病率从每年0.85次下降到0.41次(改善52%)，患病时间从24.3%下降到10.6%(改善56%)。躁狂或轻躁狂的改善更大，发作率为70%，躁狂时间百分比为66%。在11型病例中轻度躁狂的改善更大(发作次数减少84%，持续时间减少80%)。与锂盐维持治疗前相比，相应的自杀率从每100名患者年2.3次下降到0.36次(85%的改善)。(9,20)目前的研究结果表明，85%的自杀未遂和企图自杀(每年1.78 - 0.26%;这些比较表明，锂的保护作用:自杀企图或自杀³轻躁狂>躁狂>双相抑郁。由于自杀与抑郁密切相关(11,20)，因此，更好地预防双相情感障碍的抑郁一定是限制双相情感障碍自杀风险的关键。

目前尚不清楚锂离子维持期间自杀率的降低是否仅仅反映了锂离子的情绪稳定作用，还是锂离子的其他特性也起到了一定作用。除了防止与自杀行为密切相关的双相抑郁和混合情绪状态的复发，锂治疗的重要相关好处可能也有助于降低自杀风险。这些可能包括整体情绪稳定性的改善，人际关系和持续的临床随访，职业功能，自尊，以及可能减少共病药物滥用。

另一种可能性是，锂可能对自杀和其他攻击行为有明显的心理生物学作用，这可能反映了锂在边缘前脑中提高血清素的作用。(38,57)这一假设与越来越多的证据表明，血清素功能的脑缺陷与自杀或其他攻击行为之间存在联系。(58-59)如果锂通过其中枢血清素能活动来防止自杀，那么提出替代方案锂不同的药效学可能对自杀的预防作用不一样。具体来说，缺乏增强血清素特性的情绪稳定剂，包括大多数抗惊厥药物(27,38)，可能无法像锂盐那样防止自杀。临床上认为所有假定的情绪稳定剂对自杀或其他冲动或危险行为提供类似的保护是不明智的。

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例如，一项欧洲多中心合作研究的最新报告发现，挑战了所有有效的情绪改变治疗对自杀率有类似影响的假设。这项研究发现在双相情感障碍和分裂情感障碍患者中没有自杀行为，而卡马西平治疗与显著较高的自杀率和自杀企图相关，每年有1%到2%的风险受试者。(60,61)被分配使用卡马西平的患者没有停止使用锂(B. Müller-Oerlinghausen，书面交流，1997年5月)，否则可能会增加医学上的风险。(8,42 -46)自杀未遂率与卡马西平在双相情感障碍患者中也发现了长期维持的复发性单相抑郁症患者阿米替林不管有没有镇静剂。(60,61)这些关于卡马西平和阿米替林的挑衅性观察表明，需要对其他拟议的替代品进行具体评估锂对双相情感障碍患者的自杀风险具有潜在的长期保护作用。

有几种药物被经验地用于治疗双相情感障碍患者，尽管它们在很大程度上还没有经过长期稳定情绪效果的测试。除了卡马西平，还包括抗惊厥药物丙戊酸，加巴喷丁，拉莫三嗪,托吡酯．有时使用钙通道阻滞剂，如维拉帕米、硝苯地平和尼莫地平，以及更新的非典型抗精神病药物包括氯氮平而且奥氮平被越来越多地用于治疗双相情感障碍患者，部分是被一种迟发性运动障碍风险较低的假设所鼓励。这些药剂的潜在抗自杀效果仍未被检验。这种模式的一个例外是氯氮平，有一些证据表明它具有抗自杀和其他抗攻击作用，至少在被诊断为精神分裂症的患者中是这样。(62)氯氮平有时也被用于其他治疗无效的主要情感障碍或分裂情感障碍(63,64)，但其在双相情感障碍患者中的抗自杀作用还有待研究。与5-羟色胺能活动可能有助于抗自杀效应的假设相反，氯氮平具有显著的抗5-羟色胺活性，特别是在5-HT2A受体上(65,66)，这表明其他机制可能有助于其报道的抗自杀效应。

停用锂对自杀风险的影响

在解释有关锂治疗对自杀率影响的研究结果时，需要考虑的另一个因素是，大多数分析的研究都涉及到比较停用长期锂治疗期间和停用后的自杀率。在最近的一项国际合作研究中，我们发现在大量回顾性分析的双相I型和II型患者样本中，临床停用锂盐维持治疗与自杀风险的急剧增加有关。(8,9,20,21,46)在锂盐维持治疗期间，自杀企图率下降了6倍以上，与发病到开始持续维持治疗之间的数年相比(表2)。在这些患者中，近90%危及生命的自杀企图和自杀发生在抑郁或焦虑混合情绪状态，以前的严重抑郁、以前的自杀企图和发病较轻的年龄显著预示了自杀行为。

与之形成鲜明对比的是，停用锂盐后(通常是患者在长期稳定后的坚持下)，自杀率和自杀未遂率整体增加了14倍(表2)。停用锂盐后的第一年，三分之二的患者复发了情感性疾病，自杀未遂和死亡的比率增加了20倍。停用锂后，自杀的频率增加了近13倍(表2)。值得注意的是，有时在停用锂后的第一年，自杀率几乎与发病到开始持续使用锂期间的自杀率相同。这些发现有力地表明，停止锂盐服用会增加风险，不仅会导致情感性发病率的早期复发，还会导致自杀行为的急剧增加，其水平远远超过治疗前的发现率，或有时在停止治疗一年后。自杀风险的增加可能与停止治疗本身的压力影响有关，这可能是表1所示的使用锂和停止使用锂的受试者之间的大多数对比的原因。

如果停止锂盐治疗后会增加与双相抑郁或焦虑复发相关的自杀风险，那么缓慢停止治疗可能会降低自杀的发生率。令人鼓舞的初步研究结果表明，在逐渐停用锂盐数周后，自杀风险降低了一半(表2)。(9,21)在逐渐停用锂盐与快速或突然停用锂盐相比，首次复发的中位时间平均增加了4倍，而发生双相抑郁的中位时间推迟了约3倍。(8,45,46)逐渐停用的明显保护作用锂作为一个关键的干预变量，预防自杀风险可能反映出逐渐停止预防情感事件早期复发的高度显著好处。

关于作者:Ross J. Baldessarini，医学博士，Leonardo Tondo，医学博士和John Hennen博士，他们是McLean医院双相情感障碍和精神病项目以及国际双相情感障碍研究联盟的成员。巴尔代萨里尼博士也是哈佛医学院精神病学(神经科学)教授，麦克莱恩医院精神病学研究实验室和精神药理学项目主任。

来源:主要精神病学．1999; 6 (9): 51-56

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