柠檬酸咖啡因:兴奋剂(完整的处方信息)
品牌名称:Cafcit
通用名称:柠檬酸咖啡因
剂型注:
咖啡因柠檬酸是一种中枢神经系统兴奋剂，可作为Cafcit，用于治疗婴儿呼吸暂停。用法、剂量、副作用。
描述
临床药理学
适应症和用法
警告
预防措施
不良反应
过剂量
用量和给药
如何提供
柠檬酸咖啡因患者信息(说白了)
描述
静脉注射柠檬酸咖啡因注射液和口服柠檬酸咖啡因溶液均为透明，无色，无菌，无热原，不含防腐剂，水溶液调整为pH值4.7。每毫升含有20mg咖啡因柠檬酸盐(相当于10mg咖啡因碱)，在溶液中加入10mg无水咖啡因，USP到5mg柠檬酸一水合物，USP, 8.3 mg柠檬酸钠二水合物，USP和注射水，USP。
咖啡因是一种中枢神经系统兴奋剂，是一种无味的白色结晶粉末或颗粒，带有苦味。在室温下，它很少溶于水和乙醇。咖啡因的化学名称是3,7-二氢-1,3,7-三甲基- 1h -嘌呤-2,6-二酮。在柠檬酸的存在下，它在溶液中形成柠檬酸咖啡因盐。柠檬酸咖啡因的分子式和分子量如下。
咖啡因柠檬酸
C14H18N4O9 Mol. Wt. 386.31
临床药理学
作用机制
咖啡因在结构上与其他甲基黄嘌呤、茶碱和可可碱有关。它是支气管平滑肌松弛剂，中枢神经系统兴奋剂，心肌兴奋剂和利尿剂。
虽然咖啡因在早产儿呼吸暂停中的作用机制尚不清楚，但已有几种机制被假设。这些包括:(1)刺激呼吸中枢，(2)增加分钟通气，(3)降低高碳酸血症阈值，(4)增加对高碳酸血症的反应，(5)增加骨骼肌张力，(6)减少膈肌疲劳，(7)增加代谢率，(8)增加耗氧量。
这些效应大多归因于咖啡因对腺苷受体(A1和A2亚型)的拮抗作用，这已在受体结合试验中得到证实，并在接近治疗效果的浓度下观察到。
药物动力学
吸收:早产新生儿口服10 mg咖啡因碱/kg后，血浆峰值浓度(C马克斯)，达到峰值浓度的平均时间(T马克斯)由30分钟至2小时不等。T马克斯不受配方饲料的影响。然而，绝对生物利用度并未在早产儿中得到充分检验。
分布:咖啡因能迅速分布到大脑中。早产儿脑脊液中的咖啡因水平接近他们的血浆水平。咖啡因在婴儿体内的平均分布量(0.8-0.9 L/kg)略高于成人(0.6 L/kg)。血浆蛋白结合数据没有新生儿或婴儿。据报道，在成人中，体外血浆蛋白结合的平均值约为36%。
代谢:肝脏细胞色素P450 1A2 (CYP1A2)参与咖啡因生物转化。咖啡因代谢在早产儿是有限的，由于他们不成熟的肝酶系统。
咖啡因和茶碱之间的相互转化已在早产新生儿中报道;在使用茶碱后，咖啡因的含量约为茶碱含量的25%，预计大约3-8%的咖啡因会转化为茶碱。
消除:在幼儿中，由于肝脏和/或肾功能不成熟，咖啡因的消除比成人慢得多。平均半衰期(T1／2)和在尿液中排泄的分数不变(Ae)的咖啡因摄入量已被证明与孕龄/怀孕后年龄成反比。在新生儿中，T1／2大约3-4天，Ae约为86%(6天内)。到9个月大时，咖啡因的代谢接近成年人(T1／2= 5小时，Ae = 1%)。
特殊人群:目前还没有研究研究咖啡因在肝肾功能不全新生儿中的药代动力学。对于肾功能或肝功能受损的早产儿，枸橼酸咖啡因应慎用。应监测咖啡因的血清浓度，并调整柠檬酸咖啡因的剂量，以避免在这一人群中产生毒性。
临床研究
一项多中心、随机、双盲试验比较了85(85)名患有早产呼吸暂停的早产儿(胎龄28至<33周)的柠檬酸咖啡因和安慰剂。早产呼吸暂停的定义是在24小时内至少有6次持续时间超过20秒的呼吸暂停发作，并且没有其他可识别的呼吸暂停原因。1 mL/kg (20mg /kg柠檬酸咖啡因，提供10mg /kg咖啡因碱)的负荷剂量静脉注射，随后0.25 mL/kg (5mg /kg柠檬酸咖啡因，提供2.5 mg/kg咖啡因碱)的日常维持剂量静脉注射或口服(通常通过喂食管)。本研究的治疗时间限制在10 - 12天。该方案允许婴儿通过开放标签的柠檬酸咖啡因治疗“获救”，如果他们的呼吸暂停在试验的双盲阶段仍然不受控制。
在治疗的第2天(负荷剂量后24-48小时)，柠檬酸咖啡因组无呼吸暂停的患者比例明显高于安慰剂组。下表总结了本研究评估的临床相关终点:夹子
| 咖啡因柠檬酸 | 安慰剂 | 假定值 | |
|---|---|---|---|
| 评估患者人数* | 45 | 37 | |
| 第2天无呼吸暂停事件的患者百分比 | 26.7 | 8.1 | 0.03 |
| 第2天的呼吸暂停率(每24小时) | 4．9 | 7.2 | 0.134 |
| 第2天呼吸暂停事件较基线减少50%的患者% | 76 | 57 | 0.07 |
| * 85例接受药物治疗的患者中，3例未纳入疗效分析，因为他们在基线时的呼吸暂停发作<6次/24小时。 | |||
在这项为期10-12天的试验中，柠檬酸咖啡因组零呼吸暂停事件的平均天数为3天，安慰剂组为1.2天。与基线相比，枸橼酸咖啡因组呼吸暂停事件减少50%的平均天数为6.8天，安慰剂组为4.6天。
适应症和用法
枸橼酸咖啡因注射液和枸橼酸咖啡因口服液适用于28 ~ <33周胎龄早产儿呼吸暂停的短期治疗。
禁忌症
枸橼酸咖啡因注射液和枸橼酸咖啡因口服液禁忌用于对其任何成分过敏的患者。
警告
在双盲、安慰剂对照的临床试验中，85名被研究的婴儿中发生了6例坏死性小肠结肠炎(咖啡因=46，安慰剂=39)，其中3例死亡。6名坏死性小肠结肠炎患者中的5名被随机分配到柠檬酸咖啡因组或已接触到柠檬酸咖啡因组。
虽然甲基黄嘌呤的使用与坏死性小肠结肠炎之间的因果关系尚未建立，但已发表的文献报告提出了一个关于甲基黄嘌呤的使用与坏死性小肠结肠炎发展之间可能存在关联的问题。因此，与所有早产儿一样，服用柠檬酸咖啡因治疗的患者应仔细监测坏死性小肠结肠炎的发展情况。
预防措施
一般
早产呼吸暂停是排除性诊断。其他导致呼吸暂停的原因(如中枢神经系统疾病、原发性肺部疾病、贫血、败血症、代谢紊乱、心血管异常或阻塞性呼吸暂停)应排除或在开始服用柠檬酸咖啡因之前进行适当治疗。
咖啡因是一种中枢神经系统兴奋剂，据报道，咖啡因过量会导致癫痫发作。对于患有癫痫的婴儿，柠檬酸咖啡因应谨慎使用。
在安慰剂对照试验中，早产儿呼吸暂停的治疗时间限制在10至12天。枸橼酸咖啡因长期治疗的安全性和有效性尚未确定。枸橼酸咖啡因用于婴儿猝死综合征(SIDS)的预防治疗或机械通气婴儿拔管前的安全性和有效性也尚未确定。
心血管
虽然在安慰剂对照试验中没有心脏毒性的报告，但在已发表的研究中，咖啡因已被证明可以增加心率、左室输出量和中风量。因此，患有心血管疾病的婴儿应谨慎使用柠檬酸咖啡因。
肾和肝系统
对于肾功能或肝功能受损的婴儿，柠檬酸咖啡因应谨慎使用。应监测咖啡因的血清浓度，并调整柠檬酸咖啡因的剂量，以避免在这一人群中产生毒性。(见临床药理学，淘汰，特殊人群。)
患者须知
服用枸橼酸咖啡因口服液患者的家长/护理人员应接受以下指示:
- 柠檬酸咖啡因口服液不含任何防腐剂，每瓶仅供一次使用。任何未使用的药物都应丢弃。
- 重要的是，枸橼酸咖啡因口服溶液的剂量要精确测量，即用1cc或其他适当的注射器。
- 如果宝宝继续出现呼吸暂停，请咨询医生;未经医生咨询，不要增加枸橼酸咖啡因口服液的剂量。
- 如果宝宝开始表现出胃肠不耐受的迹象，如腹胀、呕吐或血性便，或似乎昏昏欲睡，请咨询你的医生。
- 枸橼酸咖啡因口服溶液在给药前应肉眼检查颗粒物质和变色。含有变色溶液或可见颗粒物的小瓶应丢弃。
实验室测试
在开始使用柠檬酸咖啡因之前，应测量先前使用茶碱治疗的婴儿的基线血清咖啡因水平，因为早产儿将茶碱代谢为咖啡因。同样地，对于在分娩前摄入咖啡因的母亲所生的婴儿，应测量其基线血清咖啡因水平，因为咖啡因很容易穿过胎盘。
在安慰剂对照的临床试验中，咖啡因的水平在8到40毫克/升之间。咖啡因的治疗性血浆浓度范围不能从安慰剂对照临床试验中确定。据文献报道，当血清咖啡因水平超过50毫克/升时，会产生严重的毒性。在整个治疗过程中，可能需要定期监测血清咖啡因浓度，以避免中毒。
在文献报道的临床研究中，观察到低血糖和高血糖的病例。因此，接受柠檬酸咖啡因的婴儿可能需要定期监测血清葡萄糖。
药物的相互作用
细胞色素P450 1A2 (CYP1A2)是已知的参与咖啡因代谢的主要酶。因此，咖啡因有可能与作为CYP1A2底物的药物相互作用，抑制CYP1A2，或诱导CYP1A2。
关于药物与咖啡因在早产儿中的相互作用的数据很少。根据成人数据，在联合用药可减少咖啡因消除的药物(如西咪替丁和酮康唑)后，可能需要较低剂量的咖啡因，而在联合用药可增加咖啡因消除的药物(如苯巴比妥和苯妥英)后，可能需要较高剂量的咖啡因。
咖啡因与酮洛芬同时服用可以减少四名健康志愿者的尿量。这种相互作用在早产儿中的临床意义尚不清楚。
咖啡因和茶碱之间的相互转化已在早产新生儿中报道。不建议同时使用这些药物。
致癌，突变，生育力损害
在一项对Sprague-Dawley大鼠进行的为期2年的研究中，在饮用水中添加咖啡因(作为咖啡因基础)，在雄性大鼠中剂量不超过102 mg/kg时，在雌性大鼠中剂量不超过170 mg/kg时(分别约为婴儿静脉注射最大推荐剂量的2倍和4倍，每毫克/米2基础)。在对C57BL/6小鼠进行的一项为期18个月的研究中，在饮食剂量不超过55 mg/kg(低于婴儿静脉注射最大推荐剂量mg/m)时，没有发现致瘤性的证据2基础)。
在体内小鼠中期分析中，咖啡因(作为咖啡因碱)增加了姐妹染色单体交换(SCE) SCE/细胞中期(暴露时间依赖)。咖啡因还增强了已知诱变剂的遗传毒性，并增强了叶酸缺乏小鼠的微核形成(5倍)。然而，咖啡因在体外中国仓鼠卵巢细胞(CHO)和人淋巴细胞试验中没有增加染色体畸变，在体外CHO/次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)基因突变试验中没有致突变性，除非在细胞毒性浓度下。此外，在体内小鼠微核实验中，咖啡因不具有致裂性。
咖啡因(作为咖啡因碱)给雄性大鼠皮下注射50 mg/kg/天(大约等于婴儿静脉最大推荐负荷剂量为mg/m)2根据)，在与未经处理的雌性交配前4天，除了引起胚胎毒性外，还导致雄性生殖性能下降。此外，长期口服高剂量咖啡因(3克超过7周)对大鼠睾丸有毒，表现为生精细胞变性。
妊娠:C类妊娠
咖啡因的致畸性与婴儿服用咖啡因无关。在对成年动物进行的研究中，咖啡因(作为咖啡因碱)以50 mg/kg的缓释颗粒给孕鼠(小于婴儿静脉注射的最大推荐剂量，为mg/m)2基础)，在器官发生期间，导致胎儿腭裂和无脑畸形的发生率较低。目前还没有针对孕妇的充分和良好对照研究。
不良反应
总的来说，在对照试验的双盲期，柠檬酸咖啡因组和安慰剂组报告的不良事件数量相似。下表显示了在对照试验的双盲期发生的不良事件，柠檬酸咖啡因治疗的患者比安慰剂治疗的患者更频繁。
| 不良事件(AE) | 咖啡因柠檬酸 N = 46 n (%) |
安慰剂 N = 39 n (%) |
|---|---|---|
| 身体整体 | ||
| 意外伤害 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| 喂养不耐受 | 4 (8.7) | 2 (5.1) |
| 脓毒症 | 2 (4.3) | 0 (0.0) |
| 心血管系统 | ||
| 出血 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| 消化系统 | ||
| 坏死性小肠结肠炎 | 2 (4.3) | 1 (2.6) |
| 胃炎 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| 胃肠道出血 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| 血液和淋巴系统 | ||
| 弥散性血管内凝血 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| 代谢和营养紊乱 | ||
| 酸中毒 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| 治疗不正常 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| 神经系统 | ||
| 脑出血 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| 呼吸系统 | ||
| 呼吸困难 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| 肺部水肿 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| 皮肤及附属物 | ||
| 干燥的皮肤 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| 皮疹 | 4 (8.7) | 3 (7.7) |
| 皮肤破裂 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| 特殊的感觉 | ||
| 早产儿视网膜病变 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
| 泌尿生殖系统 | ||
| 肾功能衰竭 | 1 (2.2) | 0 (0.0) |
除上述病例外，在研究的开放标签阶段，接受柠檬酸咖啡因治疗的患者中还诊断出3例坏死性小肠结肠炎。
在试验期间，有三名患坏死性小肠结肠炎的婴儿死亡。所有人都接触了咖啡因。两名患者随机接受咖啡因治疗，一名患者接受开放标签咖啡因治疗，治疗无法控制的呼吸暂停。
已发表文献中描述的不良事件包括:中枢神经系统刺激(即烦躁、不安、紧张不安)、心血管影响(即心动过速、左室输出量增加、搏量增加)、胃肠影响(即胃吸液增加、胃肠不耐受)、血清葡萄糖改变(低血糖和高血糖)和肾脏影响(尿流率增加、肌酐清除率增加、钠和钙排泄增加)。已发表的长期随访研究没有显示咖啡因对神经发育或生长参数有负面影响。
过剂量
过量服用后，血清咖啡因水平从约24 mg/L(一个上市后自发病例报告，婴儿表现出易怒、喂养不良和失眠)到350 mg/L不等。严重的毒性与血清水平大于50 mg/L有关(见预防措施-实验室测试和用量和给药)．文献报道的早产儿咖啡因过量后的体征和症状包括发热、呼吸急促、紧张、失眠、四肢轻微震颤、高张力、腹张力、强直-阵挛性运动、无目的性颌和嘴唇运动、呕吐、高血糖、血尿素氮升高和总白细胞浓度升高。在服药过量的案例中也有癫痫发作的报道。一例咖啡因过量并发脑室出血和长期神经后遗症已被报道。另一个柠檬酸咖啡因过量的病例(来自新西兰)，估计600毫克柠檬酸咖啡因(约322毫克/公斤)给药超过40分钟，并伴有心动过速、ST抑制、呼吸窘迫、心力衰竭、胃胀、酸中毒和严重的外渗烧伤伴组织坏死的静脉注射部位。目前还没有因咖啡因过量而导致早产儿死亡的报道。
咖啡因过量的治疗主要是对症和支持。咖啡因水平在换血后有所下降。抽搐可以用静脉注射地西泮或巴比妥酸盐如戊巴比妥钠来治疗。
用量和给药
在开始使用柠檬酸咖啡因之前，应测量先前使用茶碱治疗的婴儿的基线血清咖啡因水平，因为早产儿将茶碱代谢为咖啡因。同样地，对于在分娩前摄入咖啡因的母亲所生的婴儿，应测量其基线血清咖啡因水平，因为咖啡因很容易穿过胎盘。
推荐的装载剂量和柠檬酸咖啡因维持剂量如下。
| 柠檬酸咖啡因剂量 体积 |
柠檬酸咖啡因剂量 毫克/公斤 |
路线 | 频率 | |
|---|---|---|---|---|
| 负荷剂量 | 1毫升/公斤 | 20毫克/公斤 | 静脉注射*(超过30分钟) | 一次 |
| 维持剂量 | 0.25毫升/公斤 | 5毫克/公斤 | 静脉注射*(超过10分钟)或口服 | 每24小时**一次 |
| *使用注射器输液泵 **从装载剂量后24小时开始 |
||||
注意，当用柠檬酸咖啡因表示时，咖啡因碱的剂量是剂量的一半(例如，20毫克柠檬酸咖啡因相当于10毫克咖啡因碱)。
在整个治疗过程中，可能需要定期监测血清咖啡因浓度，以避免中毒。严重的毒性与血清水平大于50 mg/L有关。
枸橼酸咖啡因注射液和枸橼酸咖啡因口服液在给药前应目视检查颗粒物质和变色情况。含有变色溶液或可见颗粒物的小瓶应丢弃。
药物的兼容性
为了测试与常见静脉注射溶液或药物的药物兼容性，将20ml柠檬酸咖啡因注射液与20ml溶液或药物混合，除Intralipid®外加剂外，其组合为80ml / 80ml。对组合溶液的物理外观进行沉淀评估。混合物混合10分钟，然后检测咖啡因含量。然后继续混合24小时，并在2、4、8和24小时进一步采样进行咖啡因测定。
在本实验的基础上，60 mg/3 mL柠檬酸咖啡因注射液与以下试验产品配合使用，在室温下化学稳定24小时。
- 葡萄糖注射液，USP 5%
- 50%葡萄糖注射液USP
- Intralipid®20% IV脂肪乳剂
- Aminosyn®8.5%结晶氨基酸溶液
- 多巴胺HCI注射液，usp40 mg/mL稀释至0.6 mg/mL与葡萄糖注射液，usp5%
- 葡萄糖酸钙注射液，USP 10% (0.465 mEq/Ca+2/mL)
- 肝素钠注射液，USP 1000单位/毫升稀释至1单位/毫升与葡萄糖注射液，USP 5%
- 柠檬酸芬太尼注射液，USP 50µg/mL稀释至10µg/mL与葡萄糖注射液，USP 5%
如何提供
咖啡因柠檬酸注射液和咖啡因柠檬酸口服溶液都是透明，无色，无菌，无热原，无防腐剂，水溶液在5毫升无色玻璃瓶。柠檬酸咖啡因注射液的小瓶密封与灰色橡胶塞子和白色翻转铝密封印有“仅供静脉注射使用”在红色。柠檬酸咖啡因口服溶液的小瓶密封与灰色橡胶塞子和深蓝色哑光完成，翻转撕下铝密封印着“仅供口服-翻转&撕下”在白色。
注射和口服液瓶均含有3ml溶液，浓度为20mg /mL柠檬酸咖啡因(60mg /瓶)，相当于10mg /mL咖啡因碱(30mg /瓶)。
咖啡因柠檬酸注射液，USP
NDC 47335-289-40: 3ml小瓶，单独包装在纸箱中。
柠檬酸咖啡因口服液，USP
NDC 47335-290-44: 3毫升小瓶(非儿童耐药)，每白10瓶
聚丙烯防儿童容器。
储存在20°至25°C(68°至77°F);允许在15°至30°C(59°至86°F)之间的行程[见USP控制室温]。
防腐剂是免费的。仅供一次使用。丢弃未使用的部分。
药剂师注意:从包装说明书上拆下“使用说明”，配以枸橼酸咖啡因口服液处方。
分布:
卡拉科制药实验室有限公司
密歇根州底特律市伊利亚·麦考伊路1150号，邮编:48202
生产:
太阳医药工业有限公司
Halol-Baroda高速公路,
Halol-389 350，印度古吉拉特邦。
最后更新于2010年2月2日
柠檬酸咖啡因患者信息(说白了)
详细资料睡眠障碍的征兆、症状、原因和治疗
本专著中的信息不打算涵盖所有可能的用途、方向、预防措施、药物相互作用或不良反应。此信息是概括性的，不打算作为具体的医疗建议。如果您对正在服用的药物有疑问或想了解更多信息，请咨询您的医生、药剂师或护士。
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APA的参考
Staff, H.(2019年8月28日)。柠檬酸咖啡因:兴奋剂(完整的处方信息)，HealthyPlace。检索时间为2022年10月18日，网址为//www.5wetown.com/other-info/sleep-disorders/caffeine-citrate-stimulant-full-prescribing-information
