来自国内2名休克医生/研究人员的信件

健康科学大学/芝加哥医学院
精神病学和行为科学系“，
绿湾道3333号
北芝加哥，伊利诺伊州，60064-3095
电话708.578.3331

1990年10月10日

档案管理科
食品及药物管理局
房间4 - 62
渔夫巷5600号
罗克维尔，MD 20857

回复:21 CFR Part 882(摘要号82P-0316):神经设备;对用于治疗严重抑郁症的电休克治疗设备重新分类的建议规则

先生们:

就上述问题，我有以下看法
《联邦公报》第55卷提出的规则草案
1990年9月5日，星期三，第36578-36590页，第172号。

1.根据DSM-III-R重度抑郁症发作伴忧郁症的标准，预期使用限制于重度抑郁症。(第四节，第36580页)

a.排除非忧郁性重性抑郁症。

支持这一局限性的5篇引用文献大多过时了——其中4篇出现在1953年至1965年之间——尤其是考虑到几个随机分配、双盲、假ECT对照研究，这些研究证明了ECT对不符合DSM-III-R重度抑郁症伴抑郁症发作标准的抑郁症患者的疗效，如下所示。

Freeman, Basson和Crighton(1978)发现，在患有“抑郁症”的患者中，真正的ECT (N=20)优于假ECT (N=20)，作者仅将其定义为持续的情绪变化超过惯常的悲伤，并伴有至少一种内疚、失眠、智力迟钝或激动的症状。这一定义比DSM-III-R重度抑郁发作伴抑郁症的定义限制少得多，后者要求至少有10个抑郁特征:重度抑郁发作至少5个，抑郁症至少5个。

West(1981)证明了在根据Feighner标准诊断为“原发性抑郁症”的患者中，真正的ECT (N=11)优于假ECT (N=11)。Feighner标准对伴忧郁症的重度抑郁症发作的限制远小于DSM-III-R标准，因为它们只需要5个抑郁特征就可以“确定”，4个抑郁特征就可以“可能”诊断。

Brandon等人(1984)发现，在仅被描述为“重度抑郁症”的患者中，真正的ECT (N=38)比假ECT (N=31)具有优势，而没有任何关于内源性、精神病、忧郁症或所需症状的数量或类型的规范。

Gregory等人(1985)报道，在符合ICD-9重度抑郁症标准(296.2/3)的患者中，真正的ECT (N=40)比虚假的ECT (N=20)有优势，ICD-9标准非常简单和广泛地定义为“普遍的抑郁情绪，忧郁和不幸，伴有一定程度的焦虑”，通常活动减少或激动和不安，比DSM-III-R标准的重度抑郁症伴抑郁症发作的限制性要小得多。

此外，FDA自己的数据摘要，以支持拟议的重新分类(第IV段)。A，第36580页)在很大程度上依赖于1976年Avery和Winokur的研究(FDA参考文献#7)来支持ECT比三环抗抑郁药发挥更强的抗抑郁作用的说法。然而，Avery和Winokur(1976)的研究只采用了Feighner对抑郁症的“可能”诊断——也就是说，至少有四种抑郁症状——这比DSM-III-R对伴有抑郁症的重度抑郁发作的要求要严格得多。

因此，在重度抑郁症的治疗中限制ECT设备的使用的建议规则是不合理的限制，应该通过删除“伴有抑郁症”的限定词来扩大。

b.排除精神分裂症患者。

FDA的立场(第36582页)是关于ECT治疗精神分裂症疗效的证据是不确定的，因为它主要是基于轶事和非对照研究，忽略了两个重要的双盲、随机分配、假ECT对照研究:

Bagadia等人(1983)在38名符合严格的精神分裂症研究诊断标准的患者样本中发现，6个真正ECTs加安慰剂(N=20)的疗程在治疗上等同于6个假ECTs加600毫克/天氯丙嗪(N=18)的疗程。本研究值得注意的是排除了有显著情感性症状的患者。

Brandon等人(1985)对17例根据基于pse的CATEGO计划诊断为精神分裂症的患者样本进行研究，发现8个真正ECTs (N=9)的疗程在降低蒙哥马利-阿什格精神分裂症量表得分方面明显比8个假ECTs (N=8)更有效。

结合FDA引用的Taylor和Fleminger(1980)的假电痉挛对照研究，这些报告为电痉挛疗法治疗精神分裂症的疗效提供了强有力的科学证据。

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c.排除诊断为躁狂的患者。

在采取立场(第36585页)，需要进一步的科学研究来证明ECT治疗躁狂症的有效性时，FDA指出，它已经意识到J.G. Small等人(1988)的“精心设计的前瞻性研究”。也许是因为这是关于该主题的唯一对照研究，FDA显然决定不给予太多重视;然而，有必要把这项研究放在一个角度，包括这样一个事实:几乎每一本关于电痉挛疗法的教科书，每一位有使用电痉挛疗法经验的临床医生，都同意电痉挛疗法对躁狂症的疗效并不比治疗抑郁症差。此外，Small等人(1988)的研究还必须在一系列精心进行的回顾性图表回顾研究的背景下看待，这些研究是从多年治疗的非常大的患者样本中提取的(McCabe, 1976;麦凯布和诺里斯，1977年;托马斯和雷迪，1982年;Black, Winokur, and Nasrallah, 1987)，这些研究提供了令人信服的证据，即使不是明确的证据，也证明了ECT具有显著的抗躁狂效果——事实上，不存在相互矛盾的数据。从这个意义上说，大多数专家已经认为该案例是被证实的，而仅仅缺乏像斯莫尔等人(1988)那样的对照试验所证实的“形式”。

更值得注意的是，最近对Black、Winokur和Nasrallah(1987)的图表回顾研究表明，在治疗躁狂症方面，电痉挛疗法比锂离子疗法的疗效要大得多，该研究是在同一家机构进行的，采用的方法与Avery和Winokur(1976)的研究相同，后者被FDA显著引用，以支持电痉挛疗法比抗抑郁药物更有效。此外，Avery和Winokur(1976)报告说，接受电痉挛疗法的抑郁症患者中只有49%获得了“显著改善”，而Black, Winokur和Nasrallah(1987)发现接受电痉挛疗法的狂躁症患者中有78%获得了这种程度的改善。

这些考虑都强烈建议FDA应将躁狂作为ECT的主要适应症列入拟议的标签要求中。

2.拟议的标签要求ECT的使用应从单侧到双侧放置，从脉冲到正弦波能量，从亚临界到诱发癫痫活动所需的最低能量。

这一初衷良好但反治疗的要求的不幸结果是，所有患者最初必须接受接近阈值剂量的短脉冲右单侧电痉挛疗法，忽视了Sackeim等人(1987)的出色研究，该研究最终证明，刚刚高于阈值的短脉冲右单侧电痉挛疗法在抑郁症中缺乏显著的治疗益处。这一要求还忽略了一个事实，即6项真正的与虚假的ECT研究中，只有一项未能显示出真正的ECT的优势(Lambourn & Gill, 1978)，采用低剂量(1OJ能量)短脉冲单侧ECT作为“主动”治疗。

最后，我和我的同事(艾布拉姆斯、斯沃茨和韦达克、阿奇。Psychiat将军。最近的研究表明，大剂量(明显高于阈值)短脉冲右侧单侧电痉挛疗法与双侧电痉挛疗法的疗效相同，与此相反，同一部位的早期研究(Abrams et al, 1983)发现常规剂量单侧电痉挛疗法的疗效远低于双侧电痉挛疗法。

谨致问候,

理查德·艾布拉姆斯医学博士
精神病学教授

纽约州立大学石溪分校
医学院精神科
457号邮箱
圣詹姆斯，11780年
电话:516-444-2929

1990年10月26日

档案管理科(HFA-305)
食品和药物管理局
fisher Lane 5600号，4-62房间
马里兰州，罗克维尔，20857

参考:21 CFR Part 882 Docket # 82P-0316

先生们:

FDA建议将ECT(电休克治疗)设备重新分类为II类是值得称赞的。然而，对“伴有抑郁症的严重抑郁症”患者的标签限制与目前的做法、1934年以来的国际经验以及许多最近的专家评论不一致，值得注意的是1989年英国皇家精神病学学院(1)和1990年美国精神病学协会(2)的报告。它也与不断变化的诊断方案不一致，这些诊断方案现在开始将重大精神疾病视为单一内源性疾病的不同表现。在拟议的规则和其内部工作组对ECT文献的审查中。1982年至1988年，日期为1988年6月10日，FDA未能充分考虑科学文献，未能理解研究的意义，并忽视了精心设计的研究，其中一些他们引用和贬义。

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我敦促FDA认识到，当正确地用于诱导癫痫发作时，电痉挛疗法对一系列疾病有效，范围比规则中引用的范围更广:电痉挛疗法对可能发生精神病的内源性精神疾病有效。在目前的分类方案(DSM-IIIR)中，这些包括(但不限于)重度抑郁症的情绪障碍，双相情感障碍(躁狂或抑郁或混合阶段)，伴有或不伴有精神病(296.xx);精神分裂症、紧张性精神分裂症(295.2倍)。由于这些标签极有可能在未来几年内发生变化(DSM-IV正在准备中)，因此在现有的有效性和安全性证据允许的情况下，对适用ECT的人群的描述(即定义这些设备的标签)应尽可能广泛。

通常很难将这些诊断分开，许多患者在其一生的疾病过程中表现出各种综合征。患者在一次入院时表现为抑郁，第二次入院时表现为精神病和抑郁，第三次入院时表现为躁狂，这并不罕见。这些状态可能与忧郁的迹象和症状有关，也可能没有。将治疗方法限制在疾病的忧郁阶段，就好像忧郁阶段是唯一的一样，这是错误的，而且会对大量患者造成伤害。

其他人有说服力地论证了ECT在治疗广泛的抑郁症，特别是精神病性抑郁症方面的优点(3);双相情感障碍伴躁狂(4例);他们的论点对美国精神病学协会的特别工作组(2)和皇家精神病学家学院(1)都很有说服力。当机构的工作人员可以直接阅读这些论点时，我重申他们有说服力的论点是多余的。

我想对推荐规则中的三个问题进行评论:电痉挛疗法在紧张症和躁狂综合征中的使用，以及对治疗参数序列的建议。

紧张症:1934年，布达佩斯的Ladislas Meduna教授开发了惊厥疗法，首次用于(也是最成功的)紧张症患者。1938年，乌戈·切莱蒂教授和路易吉·比尼教授在罗马为一名紧张症患者进行了第一次电感应。紧张症是一种不常见的精神综合征，但多发于精神病(紧张性精神分裂症)、躁狂和抑郁患者(6)，继发于红斑狼疮和伤寒(7)等医学疾病。紧张症也被视为抗精神病药物毒性反应的一种表现——该综合征被称为抗精神病药物恶性综合征。最后，紧张症还有一种恶性紧张症，这种疾病会迅速致命。在每一种情况下，ECT都被发现可以beplay手机app下载挽救生命(8)。

例如，去年在我们医院，我们被叫去治疗一位患有红斑狼疮的年轻女性，她发展成了恶性紧张症。她患有恶病质，无法站立或进食，体重下降了25%。所有的药物治疗都失败了，五周后，她接受了成功而迅速的ECT治疗，并在一年的随访中康复(9)。

我认识到APA分类方案，DSM-III和DSM-IIIR没有明确地承认这种综合征，除了作为一种精神分裂症(295.2x)。尽管如此，电痉挛疗法已经挽救了这一综合征的生命，因此有必要将其应用作为标记的一个特征(9)。

躁狂:躁狂综合症以多种形式出现，如兴奋和过度活动、精神病、伴有忧郁症的精神病和谵妄。它通常被认为是抑郁情绪的对立面。在抽搐治疗的历史中，躁狂状态被确定为适合ECT治疗，同时抑郁状态被确定。beplay手机app下载锂的开发及其与抗精神病药物的使用在一段时间内取代了ECT的使用——足够长时间来确定治疗耐药和快速循环的躁狂患者可能对药物没有反应。在这种情况下，电痉挛疗法可以挽救生命。在我们最近的经验中，我们治疗了两名躁狂谵妄患者，他们已经连续住院2年和3年。此外，一名患有镰状细胞病的严重躁狂妇女在妊娠中期无法接受药物治疗;ECT非常成功(10)。

治疗参数:FDA提出的规则规定:“ECT的使用应该从单侧到双侧电极放置，从短脉冲刺激到正弦波刺激，从亚临界到诱发癫痫活动所需的最小能量。”这一建议与目前的实践和国家工作组的建议完全不一致(1,2)。通过提出这样的建议，FDA是在从事医学实践，这一规定明确地禁止了该机构。

电极放置的选择取决于综合征的类型、医疗状况、紧急应对的需要以及个人心理和就业情况。1990年的APA报告不建议单方面安置作为所有病例的初始选择;它也不保留双侧安置作为次要用途。它规定每个病例必须单独处理。在临床实践中，对于同时患有内科疾病且必须考虑每次麻醉暴露的患者，双侧电极放置显然是首选。对于有严重自杀倾向或严重躁狂的患者(特别是考虑到约束)，首选双侧放置。对于重度紧张症患者，尤其是哑巴和需要管饲的患者，首选双侧放置。使用单侧电极放置，其15%的反应失败率，显然对这些患者是危险的(11)。

阈下能量水平的刺激电流与癫痫发作失败或不充分有关。在边际能量剂量下诱发的癫痫发作明显低于使用超阈值电流诱发的癫痫发作(12)，特别是在使用短脉冲电流和单侧电极放置时(13)。最近的研究导致两篇全国性综述(1,2)认为适度超阈电流可诱发癫痫发作，并将监测癫痫发作持续时间作为治疗疗效的指标。比较美国固定剂量短脉冲电流的经验与斯堪的纳维亚/德国可变剂量修正正弦电流的经验，发现固定剂量方法学中有更多的治疗失败。

由于正在积极研究适当治疗的定义，规定一个确定的治疗参数序列显然是不成熟的，而且不利于医疗实践。

我赞扬FDA寻求澄清ECT设备的状态，并敦促该机构通过将这些设备分配到II类来简化分类和标签要求。标签应与半个多世纪的经验和研究相一致，并必须包括更广泛的内源性精神疾病，包括严重抑郁和躁狂的情感性疾病，紧张性精神分裂症，以及原发性和继发性紧张症的特殊综合征。

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但是，该机构应该抵制干预医疗实践，试图定义电极放置、能量水平、电流类型和剂量的技术细节，将这些细节留给专业的持续发展，并背离现行实践，采用判例法。

自1945年以来，我一直是一名注册医生;1952年获得神经学证书，1954年获得精神病学证书，1953年获得精神分析证书。自1952年以来，我一直是ECT的从业者;1954年开始从事电痉挛疗法研究，在抽搐疗法方面发表了200多篇论文;《惊厥治疗的心理生物学》(温斯顿/威利，纽约，1974年)主编(与西摩·凯蒂和詹姆斯·麦高夫合作);《惊厥疗法:理论与实践》(瑞文出版社，纽约，1979)教材作者;Raven Press出版的科学季刊《惊厥疗法》自1985年创刊以来一直担任主编。自1962年以来，我一直在多所医学院担任精神病学教授。

谨致问候,

马克斯·芬克，精神病学教授

引用:

1.皇家精神病学家学院。电痉挛治疗(ECT)的实际管理。盖斯凯尔，伦敦，30页，1989年。

2.美国精神病协会。ECT的实践:治疗建议。培训和特权。美国精神病学出版社，华盛顿特区，1990年。

3.Avery, D.和Lubrano, A.:用丙咪嗪和电痉挛疗法治疗抑郁症:DeCarolis研究的重新考虑。点。中华精神病学杂志，39(4):559- 69,1979。

坎特，S.J.和格拉斯曼，a.h.:妄想性抑郁症:自然病史和治疗反应。Br。《中华精神病学杂志》第1期:351- 60,1977。

克罗斯勒博士:妄想性抑郁症治疗的相对有效率。《惊厥ther1:173-182》，1985。

4.Milstein, V.， Small, j.g.， Klapper, m.h.， Small, i.f.，和Kellams, j.j.:单侧与双侧电痉挛治疗躁狂症。《惊厥杂志》1987年第3期:1-9。

Mukherjee, S.， Sackeim, H.A.， Lee, C.， Prohovnik, I.和Warmflash, V.:电痉挛疗法治疗耐药躁狂症。;C. Shagass等人(编著):生物精神病学1985。爱思唯尔，纽约，732-4,1986。

Berman, E.和Wolpert, E. a:一名18岁女性的顽固性躁狂-抑郁性精神病伴快速循环，电惊厥治疗成功。《中华医学杂志》第27卷第1期，1987。

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