Strattera加兴奋剂治疗ADHD

如何Strattera和兴奋剂可以联合使用，以延长ADHD症状缓解的持续时间，而不会产生无法忍受的副作用。

托莫西汀与兴奋剂联合治疗注意缺陷多动障碍4例报告

托马斯·e·布朗-精神病学系，耶鲁大学医学院，康涅狄格州纽黑文

托马斯·e·布朗。儿童与青少年精神药理学杂志，2004,14(1):129-136。doi: 10.1089 / 104454604773840571。

摘要

阿托莫西汀和兴奋剂都被证明是治疗儿童、青少年和成人注意缺陷多动障碍的有效单一药物。然而，一些患者的注意缺陷多动障碍症状对这些药物的单药治疗反应不充分，每一种药物都被认为通过不同比例的替代机制影响多巴胺能和去甲肾上腺素能网络。本文介绍了四个案例，以说明托莫西汀和兴奋剂如何有效地联合使用，以延长症状缓解的持续时间，而没有无法忍受的副作用，或减轻比单独使用任何一种药物更广泛的损害症状。这种联合药物治疗似乎对一些对单一治疗反应不充分的患者有效，但由于实际上没有研究来确定这种策略的安全性和有效性，因此需要仔细监测。

介绍

托莫西汀(ATX)是美国食品和药物管理局于2002年11月批准的一种特异性去甲肾上腺素能再摄取抑制剂，是多年来第一个被批准用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)的新药。临床试验包括3264名儿童和471名成人(D. Michelson, personal communication, 2003年9月15日)。作为治疗多动症的单一疗法，ATX已被证明是安全有效的。

这种新化合物与兴奋剂完全不同，兴奋剂是长期以来治疗多动症的主要药物。它被滥用的风险很小，也不是附表II的药物;因此，它可以与补充处方和分发样品的医生。与主要作用于大脑多巴胺(DA)系统的兴奋剂不同，ATX主要通过大脑的去肾上腺素能系统发挥作用。

有证据表明，去甲肾上腺素(NE)和DA系统在ADHD的病理生理中都起着重要作用(Pliszka 2001)。大脑的认知管理系统似乎会因突触中DA和/或NE的不足或突触中DA和/或NE的过度释放而失调(Arnsten 2001)。耶鲁大学医学院精神科，康涅狄格州纽黑文。人们一致认为DA和NE在ADHD中起核心作用(Biederman and Spencer 1999)，但这两种儿茶酚胺在特定ADHD亚型或有或没有特定合共病的特定病例中的相对重要性尚未确定。

尽管兴奋剂哌醋甲酯(MPH)和安非他明在各自的转运体上阻止NE和DA的再摄取，但这些广泛用于ADHD的兴奋剂药物的主要作用机制是通过大脑的多巴胺能系统(Grace 2001;Pliszka 2001;Solanto et al. 2001)。在ATX之前，治疗ADHD的主要去甲肾上腺素能药物是三环抗抑郁药。这些药物已被证明对治疗多动症有效，但对心血管的不良影响的风险使许多临床医生避免盗窃使用。对三环类抗抑郁药反应谱的分析表明，在神经心理学测试中，这些药物更能持续改善ADHD的行为症状，而不是认知功能(Biederman and Spencer 1999)。相比之下，ATX并没有显示出心血管风险的增加，而且已被证明对注意力不集中和多动症的多动冲动症状都有效(Michelson et al . 2001)。2002, 2003)，尽管ATX和兴奋剂对两种症状集的相对疗效尚未确定。

ATX的作用机制比三环类抗抑郁药更具特异性。它抑制突触前NE转运体的再摄取，对其他去肾上腺素能转运体或受体的亲和力最小(Gehlert et al. 1993;Wong et al. 1982)。这种亲和性模式可能表明其治疗益处完全来自于对去甲肾上腺素能回路的作用，但过程可能并不那么简单。Bymaster等人(2002)和Lanau等人(1997)的临床前研究表明，除对去甲肾上腺素能受体的已知影响外，诸如ATX之类的去甲肾上腺素能药物可能间接但有效地作用于DA系统。这可能是兴奋剂和ATX都影响大脑中的多巴胺能和去甲肾上腺素能回路，尽管以不同的比例或顺序。

考虑到ADHD的复杂性和用于治疗该疾病的药物的作用机制，一些患者的ADHD症状对去甲肾上腺素能和多巴胺能干预的一种比例的反应可能比另一种更好。对于许多患者来说，ATX或兴奋剂作为单一药物对于缓解ADHD症状非常有效，然而一些患有ADHD障碍的患者在单独使用兴奋剂或ATX治疗时仍然会出现明显的问题症状。

在单剂治疗效果不足的情况下，可以考虑联合使用ATX和兴奋剂的可能性。这种联合治疗策略类似于Gammon和Brown(1993)报道的MPH与氟西汀的联合治疗，尽管该研究只关注有共病症状的ADHD。本报告关注的是ADHD核心症状的治疗，以及更常见的ADHD合并各种共病症状的病例(Brown 2000)。

以下病例报告描述了仔细诊断为ADHD的患者，他们对兴奋剂或ATX作为单一药物治疗没有充分的反应。在某些情况下，ATX被添加到现有的兴奋剂方案中;在另一些患者中，在ATX治疗方案中加入了一种兴奋剂。每个简短的小短文都描述了问题症状、尝试过的治疗方案和患者的反应。描述了这种联合治疗的可能适应症，并讨论了这种治疗策略的风险和益处。

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添加到兴奋剂中的Atx

一些ADHD患者对他们的大部分ADHD症状或一天中的大部分时间都能从兴奋剂中获得强烈的反应，但对所有的损害症状或所需的全部时间却不能。

情况下,我

吉米，一个八岁的二年级男孩，在幼儿园时被诊断出患有多动症。在整个上学日，他每天早上7点服用OROS®MPH 27毫克，但到下午4点剂量就消失了。，在接下来的5个小时里，孩子焦躁不安、易怒、严重对立，直到他上床睡觉。在这段时间里，吉米无法集中精力做作业，而且经常与玩伴和家人发生敌对的互动。他也非常暴躁和反对每天早上大约一个小时，直到他的OROS MPH生效。此外，吉米长期难以入睡，这是一个长期存在的问题，早在他服用兴奋剂之前就存在了。在下午3:30尝试2.5、5和7.5 mg的立即释放MPH (MPH- ir)剂量，以补充早晨剂量的OROS MPH。2.5毫克和5毫克的剂量无效;放学后服用7.5毫克的剂量有助于减轻吉米放学后和晚上的易怒和对立行为。然而，这种饮食方式不得不停止，因为它使吉米在下午和晚上的食欲严重下降，这对这个体重过轻的男孩来说是一个严重的问题。 The 3:30 p.m. dose also exacerbated his chronic difficulty in falling asleep. Clonidine 0.1mg 1/2 tab q 3:30 p.m. and 1 tab hs was helpful in alleviating afternoon irritability and the difficulty failing asleep but did not help his impaired focus for homework or the serious problems with morning routine that were very stressful for the entire household.

可乐定停药，在继续OROS MPH的同时开始了atx18 mg qam的试验。几天后，吉米的睡眠问题明显改善。在第一周末ATX剂量增加到36mg后，他的易怒和对立性在几天内略有改善，在接下来的3周内显著改善。此外，3周后，家长们报告说，吉米在醒来时普遍不那么急躁了，而且更愿意配合早晨的日常事务，甚至在他的OROS MPH生效前一小时也是如此。患者持续使用OROS MPH和ATX方案4个月，持续获益且无不良反应。晚上的食欲仍有一些问题，但比下午服用MPH-IR治疗期间的问题要少得多。

这个案例强调了ATX在缓解入睡困难和改善下午晚些时候、傍晚和早晨的对立行为方面的有用性，这些时候OROS MPH要么已经失效，要么还没有生效。目前尚不清楚ATX是否增强了白天时速的积极影响，但没有负面影响的报道。ATX的益处是获得的，而没有伴随MPH-IR在放学后进行的试验的副作用。

案例2

17岁的高三学生詹妮弗在九年级时被诊断出患有注意力不集中型的ADFID。她最初接受阿得拉- xr®20毫克的治疗，于早上6:30出发上学时给药。阿得拉- xr只能持续到下午4:30左右，对于作业相对较少、放学后可以立即完成的日子来说，这个时间已经足够了。

大三开始时，詹妮弗和她的父母要求调整药物治疗，以便将治疗范围延长到晚上。因为放学后要做兼职，詹妮弗现在不得不在晚上做作业。此外，她现在还要自己开车往返于学校、上班和参加其他活动。在她因为注意力不集中而发生了一场轻微的车祸之后，詹妮弗和她的父母决定让她在晚上吃药来帮助她做作业，并提高她开车时的注意力，这对她很重要。

Jennifer的早晨剂量维持在20mg Adderall-XR，并在下午3:30添加10mg Adderall-IR。这个服务一直持续到晚上10点左右，但这让詹妮弗在下午晚些时候感到极度不安和焦虑。将阿得拉- ir剂量减少至5mg后，这些不良反应并未减轻。此外，低剂量的JR并没有为Jennifer晚上的家庭作业提供足够的症状控制，所以她不得不辞去她的课后工作。

当ATX可用时，Jennifer开始服用ATX 18 mg qam 1周，同时服用Adderall-XR 20 mg qam。经过几天的嗜睡后，她报告说没有其他副作用，而且在晚上做作业的能力上有了一些轻微的改善。ATX增加至40 mg qam。在增加剂量后，她经历了2天的嗜睡，但在第三天消失。

在接下来的3个星期里，詹妮弗报告说，从白天到晚上直到睡觉时间，她感觉更平静、更专注、更警觉。5个月来，詹妮弗和她的父母一直报告说，她的多动症症状在白天和晚上都得到了很好的控制，没有出现任何不良反应。

珍妮弗能够忍受并受益于早上给药的阿得拉- xr，但下午给第二剂阿得拉时，她的反应不太好。Adderall-XR与Adderall-IR联合使用似乎在下午晚些时候产生了累积水平，导致她明显的不安和焦虑。Adderall-XR与ATX联合使用可以更好地减轻ADHD症状，从白天一直到下午和晚上。在这个方案中，Jennifer没有感到焦虑或不安，并且能够在学校表现良好，晚上完成作业，并继续她的课后工作。她还报告说，在晚上开车时，她感觉注意力更集中，而这正是兴奋剂预期会失去效力的时候。扩大药物覆盖的持续时间，特别是在晚上和周末，对于患有多动症的司机来说，可能提供重要的保护，使其免受安全风险的增加(Barkley et al. 2002)。

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添加到酒精中的兴奋剂

一些ADHD患者通过单独使用ATX治疗获得了积极的反应，但继续遭受额外的损伤，这是非常有问题的。

案例3

14岁的九年级学生弗兰克在七年级时被诊断出患有多动症。当时他曾尝试使用MPH，但对10或15毫克的剂量没有很好的反应。当剂量增加到20mg / d时，他的注意力不集中和多动/冲动症状都有明显改善，但他拒绝继续服用，因为更高的剂量会导致严重的情感迟钝和厌食症。随后，他被试服用安非他命混合盐和OROS MPH。对于所有这些兴奋剂，产生显著缓解ADHD症状所需的剂量会引起同样难以忍受的副作用。

弗兰克随后开始服用去甲替林(NT)，每日剂量高达80毫克。在这个方案中，他的多动和冲动症状明显减轻，但他的注意力不集中症状仍然存在问题。他不喜欢这种疗法，因为它让他觉得自己失去了“活力”，这种情绪减弱的程度没有服用兴奋剂那么严重，但仍然不舒服，让他不愿意服药。在2年多的时间里，他有几次为了避免副作用而中断了他的NT治疗，因为成绩下降和行为问题而感到沮丧，然后又不幸地继续使用NT治疗方案。

在ATX上市后，弗兰克立即要求试用它。他的NT停药，他开始服用25mg qam 1周，之后剂量增加到50mg，然后1周后，剂量增加到80mg qam。在第一周出现轻微的胃肠道症状和一些嗜睡后，没有不良反应的报道。弗兰克一开始说没有效果，但三周后，他注意到他每天都感觉更平静了。他的父母和老师报告说，他一整天的行为都有所改善，但他们和弗兰克注意到，他在集中精力完成学业方面仍然表现出很大的困难。

在第6周，Frank的ATX 80 mg qam方案被分成40 mg bid，然后增加OROS MPH 18 mg qam。他报告说，这稍微提高了他记忆所读内容和专注于学业的能力。在他的要求下，剂量增加到OROS MPH 27mg qam, ATX 40mg bid。弗兰克已经坚持这个方案4个月了，没有任何副作用。

他报告说，在这种养生法下，他感觉“就像平常的自己”，而且他所有科目的成绩都有所提高。弗兰克的NT治疗间歇性中断说明了一个常见的重要问题，尤其是青少年患者。不舒服的副作用，如影响减弱，会严重干扰治疗的依从性，即使治疗方案显著改善了目标症状。ATX和OROS MPH的联合治疗缓解了这个威胁到Frank治疗的问题。与Frank合作开发的这种联合方案还可以更好地控制更广泛的治疗目标症状。

例4

6岁的乔治在幼儿园待了3个月后被诊断出患有多动症和对立违抗性障碍。他的老师抱怨说，乔治拒绝听从指示，不能集中注意力完成任务。乔治的父母报告说，几年来，他在家里越来越不听话，以至于他们无法再请保姆来照看他。他经常和邻居的孩子打架，爱争论，不尊重父母和其他成年人。父母们还报告说，从童年早期开始，乔治就经历了长期入睡困难。尽管他们努力让他平静下来，但直到晚上10点到11点半，他都无法入睡。

乔治开始服用atx18毫克qam。起初他抱怨胃痛，但几天后就消失了。1周后剂量增加至36mg qam。两周后，父母们报告说，乔治在晚上开始更容易安定下来，到晚上8点半就能轻松入睡。他们还注意到他在遵守早晨常规和上学方面的改善。三周后，老师报告说，乔治在听从指示方面更合作了，对其他孩子的态度也更好了，但注意到他在保持对故事、游戏或阅读练习的注意力方面仍然有很大困难。

鉴于乔治的体重已经达到了ATX的推荐剂量限制，在ATX治疗方案中加入了5毫克阿得拉- xr的试验。这进一步改善了乔治的行为，提高了他在学校保持注意力的能力，但也增加了他入睡的困难。然后将ATX的剂量分开，乔治在早上服用18毫克的ATX，在晚餐时服用18毫克的ATX。这再次体现了睡眠的改善。乔治已经坚持了3个月，在家里和学校都有了明显的改善，没有任何不良反应。选择ATX作为George的初始干预，因为它提供了解决他严重的睡眠问题的可能性，以及他非常有问题的对立行为和注意力不集中，使用单一药物，全天相对平稳地覆盖。

ATX对乔治很有帮助，但是老师报告说持续的注意力不集中的症状干扰了学习，这突出了进一步干预的必要性。由于ATX的剂量反应研究(Michelson等)，没有尝试更高剂量的ATX。2001年)没有显示超过1.2 mg/kg/天的剂量有额外的益处。在这个时候，每天早上尝试ATX和兴奋剂的组合。分剂量服用ATX提供了一种方法，既能保持兴奋剂的好处，又能持续改善睡眠。

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兴奋剂与atx混合的风险

兴奋剂和ATX已经接受了广泛的临床试验，证明了它们作为治疗多动症的单一药物的安全性和有效性。在过去的30年里，已经积累了大量关于兴奋剂的研究和临床经验。其中大部分是针对小学生的，但也有相当多的针对青少年和成年人的兴奋剂研究。格林希尔等人(1999)总结了包括5899人的研究，这些研究表明兴奋剂对治疗多动症是安全有效的。ATX还没有在临床试验的保护限制之外的更广泛的患者群体中进行长期的测试，但在涉及3700多名患者的临床试验中，它被证明是安全有效的，比其他治疗多动症的非兴奋剂药物的样本要大得多。然而，关于ATX和兴奋剂作为单一药物的安全性和有效性的大量证据并没有建立令人满意的证据来证明这些药物一起使用的安全性和益处。

到目前为止，这些病例中描述的兴奋剂与ATX的组合在减轻患者的ADHD症状方面非常有帮助，没有任何已知的不良反应。然而，目前几乎没有研究数据证明这种联合治疗的安全性和有效性。ATX的制造商报告说，联合使用MPH和ATX的测试没有导致血压升高，但是关于这两种药物一起使用的更多的研究已经发表。

当两种以上药物同时使用时，潜在的不良反应会进一步增加。我们有一个18岁的高中生，三种药物的组合产生了显著的副作用，尽管是短暂的。该学生的严重ADHD症状和中度心境恶劣仅对OROS MPH 72mg qam和氟西汀20mg qam治疗1年有部分反应。当他注意力不集中的症状持续困扰着他的高中毕业时;在现有方案中添加atx80 mg。在这个方案工作良好6周后，开始逐渐减少氟西汀的使用。在逐渐减少治疗完成之前，该男孩在学校报告了一次急性头痛和头晕发作，学校护士发现他的血压为149/100 mm Hg;之前的基线一直是110 / 70毫米汞柱。停用所有药物，直到他的血压重新稳定2周，这时重新开始ATX，一周后开始OROS MPH。高血压发作明显是氟西汀对ATX代谢的影响所致。这是支持ATX制造商警告的证据，当强效CYP2D6抑制剂(如氟西汀)与ATX同时使用时，必须谨慎使用。 The combination of ATX and OROS MPH was helpful and well tolerated by this patient after the fluoxetine had been fully washed out, a step that should have been taken prior to adding the ATX.

缺乏对ADHL药物联合使用的系统研究是精神药理学中一个更广泛的问题，特别是在儿童和青少年精神药理学治疗中。联合使用药物的做法越来越普遍。Safer等人(2003)最近回顾了1996-2002年的临床研究和实践文献，以评估青少年同时服用精神药物的频率。他们报告说，1997-1998年期间，在开具兴奋剂处方的青少年代表性医生办公室就诊中，近25%的人也与同时服用精神药物有关。这比1993-1994年的比率增加了五倍。研究还发现，使用替代药物组合治疗儿童其他精神疾病的比例也有所上升，这些疾病通常用于治疗攻击性行为、失眠、抽搐、抑郁或双相情感障碍。显然，尽管缺乏对这种组合的安全性的充分研究，但儿童联合药物治疗正在增加。

有些人可能会质疑为什么临床医生在对照试验中充分评估之前就使用联合药物治疗。通常的理由是，对特定患者而言，明显的风险比不提供这种治疗的可能风险要小得多，而且对遭受重大损害的患者来说，可能有实质性的好处。这种方法的主要问题是缺乏足够的研究来指导对使用联合药物治疗的可能风险和益处的估计。类似的不确定性存在于许多医学领域。

本报告中描述的病例反映了各种不危及生命的问题，但这些问题严重损害了这些患者的学习、学业成绩、家庭生活和/或社会关系，对儿童及其家庭的功能和生活质量产生了重大的负面影响。每个人都从单一药物治疗中获得了一些好处，但明显的ADHD症状或相关损伤在单一治疗方案中持续存在——在这些病例中，父母和临床医生都没有不切实际地追求完美;这些儿童和家庭遭受严重的损害症状，单剂治疗无法充分缓解。

在这种情况下，临床医生需要仔细权衡接受1mm单药治疗获得的有限益处与使用联合药物的潜在风险和益处的潜在优势和风险。正如Greenhill(2002)所观察到的，“个体医生在治疗个体患者时必须做出关键决定，通常没有权威的答案或研究文献的指导。”格林希尔补充说，即使有相关的研究文献，它也只能得出“评估药物效果的平均组数据，可能会遗漏治疗反应中重要的亚组差异”(第9章，第19-20页)。临床医生的任务是利用对相关科学的理解以及对特定患者的敏感理解来定制治疗干预措施。

在这里介绍的四个案例中;ATX与兴奋剂的结合显然是安全有效的。到目前为止，我们在其他21例病例中获得了类似的结果，没有明显的不良反应。然而，这样的轶事报道，特别是在短时间内，不足以确定安全性。在缺乏充分研究的情况下，决定使用这种ATX和兴奋剂的组合应该在个案的基础上做出，充分披露给患者或家长有限的研究基础，并持续监测有效性和可能的不良反应。

注:这项研究是在托马斯·e·布朗博士的许可下发表的。

下一个:

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