以结合和兴奋剂治疗注意缺陷多动障碍:四个病例报告

这个研究已经印刷很好权限的托马斯·e·布朗博士。

文摘

以作为单药和兴奋剂都被证明有效的治疗注意缺陷多动障碍的儿童,青少年和成年人。然而,注意缺陷多动障碍的症状在一些病人没有反应充分与这些药物单药治疗,每个人认为影响dopaininergic和去甲网络的替代机制在不同的比率。提出了四个案例来说明如何利用有效结合以和兴奋剂延长持续时间没有无法忍受副作用的症状缓解或减轻更广泛的损害症状比独自代理。这个组合药物疗法对有些患者不出现有效充分应对单一疗法,但由于几乎没有研究建立这些策略的安全性和有效性,仔细的监测是必要的。

介绍

以1 (ATX),具体去再摄取抑制剂经美国食品和药物管理局在2002年11月,是第一个新药批准用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)在许多年。在临床试验中包括3264名儿童和471名成年人(d·迈克尔逊个人沟通,9月15日,2003)。ATX已被证明是安全有效的单一疗法治疗多动症。

这种新的化合物是完全不同于兴奋剂,治疗多动症的历史悠久的支柱。它表明最小风险的虐待和不是安排第二剂;因此,它可以由医生处方续杯和分布式的样本。与兴奋剂,主要在大脑的多巴胺(DA)系统,ATX施加其主要通过大脑去系统的行动。

有证据表明,有一个重要的角色去甲肾上腺素(NE)和DA系统病理生理学的ADHD (Pliszka 2001)。似乎大脑的认知管理系统可以成为提供通过DA不足和/或NE在突触或过度突触释放DA和/或NE(2001年Arnsten)。精神病学部门,耶鲁大学医学院的纽黑文,康涅狄格州。一些共识,DA、NE集中重要的ADHD (Biederman和斯宾塞1999),但这两个儿茶酚胺的相对重要性尤其是多动症亚型或在特定情况下有或没有特定的并发症尚未建立。

虽然兴奋剂哌醋甲酯(英里/小时)和安非他命块再摄取NE、DA在各自的转运蛋白,这些兴奋剂的主要作用机制药物广泛用于多动症是通过大脑的多巴胺能系统(优雅2001;Pliszka 2001;索兰托et al . 2001年)。直到ATX主去药物用于治疗多动症是三环类抗抑郁药。这些药物已被证明有效的治疗多动症,但不良心血管风险影响造成了许多临床医生为了避免盗窃使用。三环抗抑郁药的反应资料分析表明,这些代理持续改善行为多动症的症状)比认知功能来衡量在神经心理测试(Biederman和斯宾塞1999)。相比之下,ATX并未显示出高心血管风险和已被证明有效的漫不经心和hyperactive-impulsive多动症的症状(迈克尔逊等人2001。2002,2003),尽管相对有效性的ATX和兴奋剂的两组症状尚未建立。

ATX的作用机理是更具体的比三环类抗抑郁药。它能抑制突触前不能再吸收的运输车以最小的亲和力为其他去运输车或受体(Gehlert et al . 1993;黄et al . 1982年)。这种模式的关联可能表明其疗效全部来自行动去电路,但这一过程可能不是那么简单。临床前工作Bymaster et al。(2002)和Lanau et al。(1997)表明,去代理如ATX可能间接有效但对DA系统除了承认对去甲受体的影响。它可能是兴奋剂和ATX影响大脑中的多巴胺和去甲电路,虽然在不同的比率或序列。

鉴于ADHD的复杂性和代理人的行动的机制用于治疗疾病,很可能ADHD症状的患者应对一个比去甲与多巴胺干预比到另一个地方。对于许多患者来说,ATX或兴奋剂作为单药非常有效的减轻ADHD症状,然而,一些患有ADHD障碍继续经历重大问题症状时对待兴奋剂或ATX孤单。

在回应的情况下获得从一个单一的代理不足,利用ATX和兴奋剂的可能性组合可能被考虑。这种联合治疗策略类似于英里的结合与氟西汀报告作假和棕色(1993),尽管这项研究只关注多动症和共病的症状。这份报告是关于核心独自多动症的症状以及治疗多动症的更常见的情况复杂,各种共病症状(2000年布朗)。

下面的案例报告描述病人充分仔细诊断患有注意力缺陷多动症的人没有回应治疗兴奋剂或ATX作为一个代理。在某些情况下,ATX是兴奋剂的添加到现有的方案;另一方面,一种兴奋剂是ATX添加到方案。每一个短暂的小插图描述了问题的症状,方案尝试,病人的反应。描述可能的迹象等综合治疗,风险和收益等治疗策略进行了讨论。

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ATX添加到兴奋剂

多动症患者获得一些强硬的回应兴奋剂对大多数的ADHD症状或大部分的一天,但不是全面的损害症状或完整的所需的时间。

情况下,我

吉米,在二年级时,一个8岁的男孩被诊断出患有ADHD-combined类型在幼儿园。他在做整个学校天奥罗斯®英里每小时27毫克问早上7点。,但是这个剂量穿着下午4点。,让男孩不安,易怒,严重对立接下来的5个小时,直到他睡觉。在这段时间吉米无法专注于作业和经常从事敌对与玩伴和家庭的互动。每天早上他也非常急躁,对立约一小时,直到他奥罗斯迈已经生效。此外,吉米有慢性入睡困难,一个长期问题,先于他被兴奋剂药物。剂量的2.5,5和7.5毫克立即释放英里每小时(MPH-IR)下午3:30在试图补充早晨剂量的奥罗斯迈。2.5 - 5毫克剂量无所作为;放学后7.5毫克剂量是有助于缓解吉米的易怒和晚上放学后和反对的行为。然而这方案必须停止,因为它留给吉米严重减弱对下午和晚上,这个男孩被减持一个严重的问题。 The 3:30 p.m. dose also exacerbated his chronic difficulty in falling asleep. Clonidine 0.1mg 1/2 tab q 3:30 p.m. and 1 tab hs was helpful in alleviating afternoon irritability and the difficulty failing asleep but did not help his impaired focus for homework or the serious problems with morning routine that were very stressful for the entire household.

可乐定是停止,审判的ATX 18毫克qam开始而继续奥罗斯迈。吉米的几天内显著改善睡眠问题。他易怒和反抗性在几天内略有改善,明显在接下来的3周后ATX已经增加到36毫克的剂量在第一周的结束。此外,3周后,父母报道,吉米是通常更易怒在觉醒和更多的合作与早上例程,即使在小时奥罗斯迈前生效。病人仍在这个奥罗斯迈和ATX方案4个月持续受益,没有副作用。晚上胃口还有些问题但更少比在治疗一个下午MPH-IR的剂量。

这种情况下强调实用性的ATX减轻困难入睡和提高对立行为在下午晚些时候,傍晚,和早上,时候奥罗斯迈已经消失或不生效。这是不清楚的ATX增强英里每小时白天的积极作用,但没有报道的负面影响。ATX得到的好处没有不利影响,试验MPH-IR放学后管理。

案例2

詹妮弗,一个17岁的高中初级被诊断出患有ADFID,主要是粗心的类型,在九年级。她对待最初adderall xr®20毫克管理问她早上六点半去上学。adderall xr提供覆盖直到下午四点半到。,满足作业的日子相对较轻,放学后可以立即完成。

一开始她的大三,詹妮弗和她的父母要求药物调整,将延长覆盖到晚上。因为兼职工作放学后,珍妮弗现在必须在晚上做她的家庭作业。还她现在驾驶自己上下学,从她的工作,和其他活动。之后,她一个小机动车事故造成的疏忽,詹妮弗和她的父母决定是重要的对她有药物覆盖在晚上帮她开车时作业,提高她的注意。

詹妮弗的早晨剂量维持在20毫克adderall xr, Adderall-IR 10毫克每天下午3:30添加。这提供覆盖,直到大约10 p。米,但它使珍妮弗感到非常不安和焦虑在下午晚些时候。这些不利影响并没有缓解减少Adderall-IR 5毫克的剂量。此外,小的低剂量没有提供足够的症状控制为珍妮弗在晚上作业,所以她不得不放弃她放学后工作。

ATX变得可用时,珍妮弗开始ATX 18毫克1周并发现有方案的qam adderall xr 20毫克qam。几天之后的感觉令人昏昏欲睡的组合,她没有其他副作用报道,一些轻微的改善在晚上完成作业的能力。ATX增加到40毫克qam。她经历了2天嗜睡的增加剂量,但这消散在第三天。

在接下来的3周,詹妮弗报道感觉平静,更集中、更清醒一整天,到晚上,直到睡觉。5个月詹妮弗和她的父母继续报告控制好她的ADHD症状和晚上一整天,没有副作用的报道。

珍妮弗能够容忍和受益于Adderall xr早上,但是她没有回复当第二剂量Adderall下午了。adderall xr的组合与Adderall-IR似乎产生积累水平,下午晚些时候,她标志着不安和焦虑的组合与ATX adderall xr允许更好的减轻ADHD症状每天到下午和晚上。方案,詹妮弗没有感到焦虑或不安,在学校表现良好,完成她的家庭作业在晚上,放学后,恢复她的工作。她还报道说,她觉得晚上开车时更有针对性,有时当兴奋剂会失去了效力。扩大药物覆盖时间,特别是晚上和周末的时间,司机患有ADHD可能提供重要的保护从提高安全风险报告有这种障碍的司机(巴克利et al . 2002年)。

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兴奋剂添加到ATX

一些多动症患者获得治疗的积极回应ATX单独但继续遭受额外的障碍很有问题。

案例3

弗兰克,一个14岁的九年级的学生,被诊断出患有ADHD-combined类型在七年级。他当时试穿英里每小时但没有回应剂量的tid 10或15毫克。剂量增加到20毫克tid时,他经历了明显改善注意力不集中和多动症的症状/冲动,但他拒绝继续因为这高剂量造成了严重削弱的影响和厌食症。随后他尝试混合盐的安非他命和奥罗斯迈。所有这些兴奋剂,生产所需的剂量显著减轻ADHD症状相同的难以忍受的副作用引起的。

弗兰克然后尝试去甲替林(NT) 80毫克海关。在这个方案他的亢奋和冲动症状明显缓解,但他的注意力不集中的症状仍然是有问题的。和他不喜欢养生法,因为它使他觉得他已经失去了他的“火花”,那么严重削弱的影响比兴奋剂,但仍然不舒服足以让他愿意接受药物治疗。2年以上,他几次与NT打断他的治疗,以避免副作用,沮丧的成绩下降和行为问题,然后不幸在NT疗法恢复治疗。

弗兰克要求审判的ATX后立即变得可用。NT是停止,他开始25 mg qam 1星期,增加到50毫克的剂量后,1周后,80毫克qam。后小肠胃疾病和一些嗜睡第一周,没有不良反应报告。弗兰克最初报道没有好处,但三周后,他注意到他一天中感觉更加平静。父母和老师报告改善行为整整一天,但他们和弗兰克指出,他继续展现难以维持浓度为学术任务。

在星期6中,弗兰克的方案的ATX 80毫克qam分为40毫克出价然后增强奥罗斯迈18毫克qam。他说这稍微改善他记得他读过的能力和专注于他的功课。在他的请求,剂量增加到奥罗斯迈27毫克qam的ATX 40毫克。弗兰克一直在这个方案4个月没有不利影响。

他说这个方案,他感觉“像我经常自我,”,他的各科成绩有所提高。弗兰克的间歇性中断他的治疗常发生与NT举例说明了一个重要问题,特别是在青少年患者。不舒服的副作用,如削弱的影响可以显著影响治疗依从性,即使方案极大地提高了目标的症状。ATX和奥罗斯迈缓解这个问题,曾扬言要完全破坏弗兰克的治疗。这一联合方案与弗兰克也导致了更好的控制范围针对症状治疗。

例4

六岁的乔治被诊断出患有ADHD-combined类型和对立违抗性障碍3个月后全天幼儿园。老师抱怨说,乔治拒绝遵循的方向和无法维持注意力的任务。乔治的父母报告说,几年来他一直在家越来越对立,以至于他们无法得到任何保姆来换取一次。他经常与邻居的孩子,好辩的,不尊重他的父母和其他成年人。父母还报告说,儿童早期乔治经历过长期以来难以入睡。尽管他们努力使他平静,他无法适应睡眠直到10到30点。

乔治开始ATX 18毫克qam。最初他抱怨胃痛,但这几天内消散。剂量增加到36毫克qam后1周。2周后,父母报道,乔治开始安定下来更容易在晚上和被8:30点入睡并不是很困难。他们还指出改善他遵守早上例程和下车去上学。3周后,老师报道,乔治是在以下方向和有一个更好的合作态度与其他孩子但指出他仍然保持关注的故事,费了好大的劲,或者阅读练习。

在推荐的ATX剂量为乔治的体重已经达到极限,增加了审判adderall xr 5毫克qam ATX方案。乔治的行为进一步改善和提高他的能力来维持注意力在学校,但它也造成了难以入睡。ATX剂量是分裂,然后乔治收到18毫克的ATX早晨剂量的兴奋剂和18毫克的ATX吃饭时。这夺回改善睡眠。乔治继续这个疗程为3个月,明显改善在家里和学校,没有副作用。ATX被选作为乔治,因为它提供的初始干预的可能性,解决严重的睡眠问题以及他非常有问题的对立行为和注意力不集中使用一个代理覆盖面相对顺利。

ATX非常有利于乔治,但老师的报道持续注意力不集中的症状,干扰学习强调了需要进一步干预。高剂量的ATX没有试过因为剂量反应研究的ATX(迈克尔逊等!。2001)没有显示好处剂量高于1.2毫克/公斤/天。在这一点上,每天早上ATX和兴奋剂。分裂的剂量ATX提供了一种方法来保留兴奋剂在维持改善睡眠的好处。

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兴奋剂与ATX相结合的风险

兴奋剂和ATX一直受到广泛的临床测试,展示了使用安全性和有效性的单一药物治疗多动症。一个巨大的数量的研究和临床经验积累了兴奋剂在过去30年里。这是和小学的孩子,但也有相当数量的研究兴奋剂与青少年和成年人。Greenhill et al。(1999)总结研究包括5899个人,表明兴奋剂多动症的治疗是安全有效的。ATX尚未测试长时间在更广泛的人口患者临床试验的保护限制之外,但它已被证实安全有效的临床试验中涉及超过3700个人,一个更大的样本比其他nonstimulant药物治疗多动症。然而,安全性和有效性的实证ATX作为单药、兴奋剂不安全建立令人满意的证据,结合使用这些代理的好处。

兴奋剂的组合与ATX描述在这些情况下到目前为止一直很有助于缓解病人的ADHD症状没有任何公认的不利影响。然而,目前几乎没有研究数据证明这种联合治疗的安全性和有效性。ATX报道,测试的制造商联合政府的英里每小时和ATX没有导致血压升高,但并不是更发表关于这两种药物的使用在一起。

当两个以上的药物一起使用,潜在的负面影响进一步增加。我们有一个18岁的高中生在他三种药物的组合产生显著虽然短暂的不利影响。这个学生的严重的ADHD症状和温和的心境恶劣回应只是部分与奥罗斯迈治疗1年72毫克qam和氟西汀20毫克qam。当他与注意力不集中的症状持续困难危及他的高中毕业;ATX 80毫克是添加到现有的方案。这个方案已经对工作6周后,一个锥形开始停止氟西汀。锥形下来完成之前,男孩报道急性发作的头痛和眩晕在学校学校护士发现他的血压149/100毫米汞柱;前基线一直110/70毫米汞柱。所有药物都停止,直到他压力restabilized 2周,在这段时间里,ATX是一周后重新启动其次是奥罗斯迈。高血压发作显然是ATX的氟西汀对新陈代谢的影响。这是证据支持制造商的警告时必须使用谨慎的ATX CYP2D6强有力的抑制剂,如氟西汀是ATX并发使用。 The combination of ATX and OROS MPH was helpful and well tolerated by this patient after the fluoxetine had been fully washed out, a step that should have been taken prior to adding the ATX.

缺乏系统化的研究使用ADHL)结合药物药理学是一个更广泛的问题,尤其是在儿童和青少年药理学治疗。使用药物结合的实践越来越普遍。安全et al。(2003)最近进行的临床研究和实践文学从1996 - 2002年评估频率伴随精神的年轻人,他们报告说,在1997 - 1998年近25%的青年代表医生办公室访问兴奋剂处方写也与伴随的精神药物的使用。这是一个比速率在1993 - 1994年增加了5倍。升高的利率使用替代药物组合治疗其他精神障碍在孩子们还发现,通常治疗积极行为,失眠,抽搐,抑郁,或双相情感障碍。显然,联合药物治疗儿童越来越多,尽管缺乏足够的研究这样的组合的安全。

有些人可能会问为什么临床医生使用药物疗法相结合治疗之前被完全在对照试验评估。通常的理由是为特定的病人出现明显的风险大大减少有害的可能风险没有提供这样的待遇,为患者有潜在的实质利益遭受重大损害。这种方法的主要问题是缺乏足够的研究指导估计可能的风险和好处的使用结合药物治疗。在许多医学领域也存在类似的不确定性。

本报告中所描述的情况下反映各种问题并不危及生命,但明显削弱学习、学业成绩、家庭生活、社会关系和/或病人的方式运作,有较大负面影响儿童及其家庭的生活质量。每个派生一些受益于治疗一个代理,但是重要的ADHD症状或相关障碍坚持单一治疗方案——在这种情况下,无论是父母还是医生都从事一个唐吉诃德式的寻找完美;这些儿童和家庭遭遇明显损害症状缓解不足,单药治疗。

在这种情况下,临床医生需要仔细权衡潜在的优势和风险接受有限的利益获得1毫米单药治疗与利用相结合的潜在风险和收益代理。格林希尔(2002)观察到,“个体从业者必须做出关键决定个别病人治疗时,往往没有一个权威的回答或方向的研究文献。”Greenhill added that even when relevant research literature is available, it yields "averaged group data to evaluate medication effects, possibly missing important subgroup differences in treatment response" (chapter 9, pp. 19-20). The clinician's task is to tailor treatment interventions utilizing understanding of the relevant science together with sensitive understanding of the particular patient.

在这里给出的4例;ATX与兴奋剂的组合显然是安全有效的。迄今为止我们已获得类似的结果在21个其他情况下无明显不利影响。这样的轶事报道,然而,尤其是在短的时间框架,并不足以建立安全~缺乏足够的研究,决定利用这个ATX和兴奋剂的组合应该在个案基础上,充分披露的有限研究基地给病人或家长和持续的监测效果和可能的不利影响。

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