Razadyne ER:胆碱酯酶抑制剂
雷默里的新名字是雷默里。这是一种胆碱酯酶抑制剂用于治疗老年痴呆症。以下是Razadyne的用途、剂量和副作用的详细信息。
品牌名称:Razadyne
通用名称:氢溴化物加兰他敏
发音:gah-LAN-tah-meen
内容:
描述
药理学
适应症和用法
禁忌症
警告
预防措施
药物的相互作用
不良反应
过量
剂量
提供
拉扎丹(加兰他敏)患者信息(说白了)
描述
RAZADYNE™ER(氢溴化物加兰他敏)是一种可逆的竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂。化学上称为(4a S,6 R,8a S)-4a,5,9,10,11,12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6 H -苯并呋喃[3a,3,2-]英孚] [2] benzazepin-6-ol氢溴酸盐。它的经验公式是C17H21没有3.·HBr，分子量368.27。氢溴化物加兰他敏是一种白色到几乎白色的粉末，很少溶于水。氢溴化物加兰他敏的结构式为:
RAZADYNE™ER采用不透明硬明胶缓释胶囊，含氢溴化氢加兰他敏8mg(白色)、16mg(粉色)和24mg(焦糖)，分别相当于8、16和24mg加兰他敏碱。非活性成分包括明胶、邻苯二甲酸二乙酯、乙基纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇、二氧化钛和糖球(蔗糖和淀粉)。16毫克的胶囊还含有红氧化铁。24毫克的胶囊还含有红色氧化铁和黄色氧化铁。
RAZADYNE™口服有圆形双凸片剂，分别为4mg(米白色)、8mg(粉色)和12mg(橙棕色)。每4、8和12毫克(碱当量)片剂分别含有5.126、10.253和15.379毫克氢溴化物加兰他敏。非活性成分包括胶体二氧化硅、交孢维酮、羟丙基甲基纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、丙二醇、滑石和二氧化钛。4毫克片剂含有黄氧化铁。8毫克片剂含有红氧化铁。12毫克片剂含有红色氧化铁和FD&C黄#6铝湖。
RAZADYNE™也可作为4 mg/mL口服溶液。该溶液的非活性成分为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、糖精钠、氢氧化钠和纯净水。
临床药理学
作用机制
虽然阿尔茨海默病(AD)认知障碍的病因尚不完全清楚，但据报道，阿尔茨海默病患者大脑中产生乙酰胆碱的神经元退化。这种胆碱能损失的程度与认知障碍的程度和淀粉样斑块的密度(阿尔茨海默病的神经病理学标志)相关。
加兰他敏是一种具有竞争性和可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。虽然加兰他敏作用的确切机制尚不清楚，但它被认为是通过增强胆碱能功能来发挥其治疗作用。这是通过增加乙酰胆碱的浓度，通过可逆抑制其水解的胆碱酯酶。如果这种机制是正确的，加兰他敏的作用可能会随着疾病进程的进展而减弱，很少有胆碱能神经元保持功能完整。没有证据表明加兰他敏改变了潜在的痴呆过程。
药物动力学
加兰他敏吸收良好，绝对口服生物利用度约为90%。它的最终消除半衰期约为7小时，药代动力学在8- 32mg /天的范围内呈线性。
在健康男性受试者中，单次口服8 mg加兰他敏约1小时后，乙酰胆碱酯酶活性最大抑制约40%。
吸收和分布
加兰他敏在达到峰值浓度约1小时后被迅速完全吸收。片剂的生物利用度与口服溶液的生物利用度相同。食物不影响加兰他敏的AUC，但C max降低25%，T max延迟1.5小时。加兰他敏的平均分布体积为175 L。
在治疗相关浓度下，加兰他敏的血浆蛋白结合率为18%。在全血中，加兰他敏主要分布在血细胞中(52.7%)。加兰他敏的血药浓度比为1.2。
代谢与消除
加兰他敏由肝脏细胞色素P450酶代谢，葡萄糖醛酸化，不变地随尿排出。体外研究表明，细胞色素CYP2D6和CYP3A4是参与加兰他敏代谢的主要细胞色素P450同工酶，这两种途径的抑制剂均可适度增加加兰他敏的口服生物利用度(见注意事项，药物-药物相互作用)。由CYP2D6介导的o -去甲基化在CYP2D6的广泛代谢物中比在代谢不良的代谢物中更大。然而，在低代谢产物和广泛代谢产物的血浆中，不变的加兰他敏及其葡萄糖醛酸酯占了样品放射性的大部分。
在口服3 h -加兰他敏的研究中，未改变的加兰他敏及其葡萄糖醛酸酯是CYP2D6代谢不良和广泛的血浆放射性的主要原因。在给药8小时后，未发生变化的加兰他敏占血浆总放射性的39-77%，加兰他敏葡萄糖醛酸酯占14-24%。到7天，93% -99%的放射性物质已被恢复，其中95%在尿液中，5%在粪便中。未改变加兰他敏的总尿回收率平均占剂量的32%，加兰他敏葡萄糖醛酸酯的总尿回收率平均占12%。
静脉注射或口服后，约20%剂量的加兰他敏在24小时内以不变的加兰他敏形式排出尿液，肾脏清除率约为65 mL/min，约为血浆总清除率约为300 mL/min的20-25%。
RAZADYNE™ER 24 mg缓释胶囊在禁食条件下每日一次与加兰他敏片12 mg每日两次的AUC 24小时和C分钟生物等效。beplay手机app下载与立即缓释片相比，缓释片的cmax和tmax分别较低且出现较晚，其中cmax降低约25%，中位T max出现在给药4.5-5.0小时后。RAZADYNE™ER缓释胶囊在每日8 ~ 24 mg的剂量范围内观察到剂量成比例，并在一周内达到稳态。年龄对RAZADYNE™ER缓释胶囊的药代动力学无影响。CYP2D6代谢不良者的药物暴露量比广泛代谢者高约50%。
RAZADYNE ER缓释胶囊随食物服用与在禁食状态下服用相比，药代动力学参数无明显差异。
特殊人群
CYP2D6代谢不良
大约7%的正常人群具有导致CYP2D6同工酶活性水平降低的遗传变异。这样的人被称为代谢不良者。单次口服4 mg或8 mg加兰他敏后，CYP2D6代谢不良者与大量代谢者相比，表现出相似的C max和约35%的AUC(无限)增加。
两项三期研究共纳入356例阿尔茨海默病患者，对CYP2D6进行基因分型(210例异广泛代谢者，126例同广泛代谢者，20例不良代谢者)。人群药代动力学分析表明，与广泛代谢者相比，差代谢者的中位清除率降低了25%。对于代谢不良的患者，剂量调整是不必要的，因为药物剂量是根据耐受性单独滴定的。
肝损伤:
单次服用4 mg加兰他敏后，轻度肝功能损害患者加兰他敏的药代动力学(n=8;Child-Pugh评分5-6)与健康受试者相似。中度肝功能损害患者(n=8;Child-Pugh评分为7-9)，与正常志愿者相比，加兰他敏的清除率降低了约25%。随着肝功能损害程度的增加，预计暴露量将进一步增加(见预防措施而且用量和给药)．
肾功能损害:
与正常志愿者相比，在单次8 mg剂量加兰他敏后，中度和重度肾损害患者的AUC分别增加了37%和67%预防措施而且用量和给药)．
上了年纪的阿尔茨海默病患者的临床试验数据表明，加兰他敏的浓度比健康的年轻受试者高30-40%。
性别和种族:没有进行特定的药代动力学研究来调查性别和种族对RAZADYNE™(氢溴化氢加兰他敏)的处理的影响，但人群药代动力学分析表明(n= 539名男性和550名女性)，女性加兰他敏的清除率比男性低约20%(解释为女性体重较轻)，种族(n=1029名白人，24名黑人，13名亚洲人和23名其他)不影响RAZADYNE™的清除率。
药物之间相互作用
多种代谢途径和肾脏排泄参与了加兰他敏的消除，因此没有单一途径似乎占主导地位。体外研究发现，CYP2D6和CYP3A4是参与加兰他敏代谢的主要酶。CYP2D6参与o -去甲基-加兰他敏的形成，而CYP3A4介导加兰他敏- n -氧化物的形成。加兰他敏也被葡萄糖醛酸化，并以尿液的形式排出体外。
(A)其他药物对RAZADYNE™代谢的影响:对CYP2D6或CYP3A4有效抑制剂的药物可能会增加加兰他敏的AUC。多剂量药代动力学研究表明，酮康唑和帕罗西汀合用时，加兰他敏的AUC分别增加了30%和40%。加兰他敏与另一种CYP3A4抑制剂红霉素联合用药时，AUC仅增加10%。对852例阿尔茨海默病患者数据库的人群PK分析显示，同时服用已知CYP2D6抑制剂阿米替林(n = 17)、氟西汀(n = 48)、氟伏沙明(n = 14)和奎尼丁(n = 7)，加兰他敏的清除率降低了约25-33%。
同时使用H -拮抗剂表明雷尼替丁不影响加兰他敏的药代动力学，西咪替丁使加兰他敏的AUC增加约16%。
(B) RAZADYNE™对其他药物代谢的影响体外研究表明，加兰他敏对CYP1A2、CYP2A6、CYP3A4、CYP4A、CYP2C、CYP2D6、CYP2E1催化的代谢途径无抑制作用。这表明加兰他敏对主要形式的细胞色素P450的抑制潜力非常低。多剂量加兰他敏(24毫克/天)对地高辛和华法林(R型和S型)的药代动力学没有影响。加兰他敏对华法林引起的凝血酶原时间增加没有影响。
临床试验
RAZADYNE™治疗阿尔茨海默病的有效性由5项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究结果证明，其中4例为速释片，1例为缓释胶囊[根据NINCDS-ADRDA标准诊断，迷你精神状态检查评分为一个‰¥10,一个‰¤24)。研究剂量为8-32毫克/天，每日两次(即释片剂)。在使用速释片剂的4项研究中，有3项患者开始使用8 mg的低剂量，然后每周按分配的8 mg/天滴定至24或32 mg。在第四项研究(美国4周剂量递增固定剂量研究)中，8毫克/天的剂量递增发生在4周间隔内。参与这4项RAZADYNE™试验的患者的平均年龄为75岁，范围为41 - 100岁。大约62%的患者为女性，38%为男性。种族分布为白人94%，黑人3%，其他种族3%。另外两项研究检查了每日三次的给药方案;这些也显示或暗示了益处，但并不表明比每日两次剂量更有优势。
研究结果测量:在每一项研究中，RAZADYNE™的主要有效性均采用双结局评估策略进行评估，该评估策略由阿尔茨海默病评估量表(ADAS-cog)和临床医生访谈为基础的变化印象评估，需要使用护理人员信息(CIBIC-plus)来衡量。
RAZADYNE™提高认知能力的能力是通过阿尔茨海默病评估量表(ADAS-cog)的认知子量表进行评估的，ADAS-cog是一种多项目仪器，已在阿尔茨海默病患者的纵向队列中得到广泛验证。ADAS-cog检查认知表现的选定方面，包括记忆、方向、注意力、推理、语言和实践。ADAS-cog评分范围从0到70，得分越高，认知障碍越严重。正常的老年人得分可能低至0或1，但非痴呆的成年人得分略高并不罕见。
在每项研究中，使用速释片招募的患者的ADAS-cog平均得分约为27个单位，范围从5到69。在对患有轻度至中度阿尔茨海默病的流动患者的纵向研究中获得的经验表明，他们每年在ADAS-cog上增加6至12个单位。然而，在非常轻微或非常晚期的疾病患者中可以看到较小程度的变化，因为ADAS-cog在疾病过程中对变化并不均匀敏感。参加加兰他敏试验的安慰剂患者的年化下降率约为每年4.5个单位。
RAZADYNE™产生整体临床效果的能力是通过使用护理人员信息CIBIC-plus的临床医生访谈对变化的印象进行评估的。CIBIC-plus不是一个单一的仪器，也不是像ADAS-cog那样的标准化仪器。研究性药物的临床试验使用了多种CIBIC格式，每种格式在深度和结构上都不同。因此，CIBIC-plus的结果反映了该试验或其使用的试验的临床经验，不能与其他临床试验的CIBIC-plus评价结果直接比较。试验中使用的CIBIC-plus是一种半结构化工具，基于对患者功能的4个主要领域(一般功能、认知功能、行为功能和日常生活活动)的基线和后续时间点的综合评估。它代表了一名熟练的临床医生基于他/她在与患者面谈时的观察，结合由熟悉患者行为的护理人员提供的信息进行的评估。CIBIC-plus评分为7分，从1分表示“明显改善”，到4分表示“没有变化”，再到7分表示“明显恶化”。CIBIC-plus尚未与未使用护理人员信息(CIBIC)或其他全球方法的评估进行系统的直接比较。
速释片
美国21周固定剂量研究
在一项为期21周的研究中，978名患者被随机分为每天8、16或24 mg的RAZADYNE™剂量组，或安慰剂组，每种剂量分为2个剂量(立即释放片)。对所有随机分配到RAZADYNE™的患者，治疗开始时为8mg /天，然后每4周增加8mg /天。因此，最大滴定期为8周，最小维持期为13周(在随机分配到24 mg/天RAZADYNE™患者中)。
对ADAS-cog的影响:
图1显示了在研究的21周内，所有四个剂量组的ADAS-cog评分从基线变化的时间过程。在治疗21周时，接受RAZADYNE™治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比，ADAS-cog变化评分的平均差异分别为1.7、3.3和3.6个单位(8、16和24 mg/day治疗)。16毫克/天和24毫克/天的治疗在统计学上显著优于安慰剂和8毫克/天的治疗。16 mg/天剂量组和24 mg/天剂量组之间无统计学差异。
图2显示了四个治疗组中至少达到x轴所示的ADAS-cog评分改善措施的患者的累计百分比。为了说明目的，我们确定了三次评分变化(10分、7分和4分下降)，并且评分与基线相比没有变化，每组患者达到这一结果的百分比显示在插入表中。这些曲线表明，加兰他敏和安慰剂组的患者都有广泛的反应，但RAZADYNE组更有可能表现出更大的改善。
图2:ADAS-cog评分较基线有特定变化的患者完成21周双盲治疗的累计百分比。完成研究的随机患者百分比为:安慰剂84%，8 mg/天77%，16 mg/天78%和24 mg/天78%。
ADAS-cog的变化
| 治疗 | －10 | 7 | 19.6% | 41.8% |
| 安慰剂 | 3.6% | 7.6% | 19.6% | 46.5 |
| 8毫克/天 | 5.9% | 13.9% | 25.7% | 46.5% |
| 16毫克/天 | 7.2% | 15.9% | 35.6% | 65.4% |
| 24毫克/天 | 10.4% | 22.3% | 37.0% | 64.9% |
CIBIC-plus的影响:
图3是四个治疗组中完成21周治疗的患者cibic +评分百分比分布的直方图。在8、16和24 mg/day治疗组中，RAZADYNE™-安慰剂的平均评分分别为0.15、0.41和0.44个单位。16毫克/天和24毫克/天的治疗在统计学上显著优于安慰剂。与8 mg/d治疗相比，16和24 mg/d治疗的差异分别为0.26和0.29。16毫克/天和24毫克/天剂量组之间没有统计学上的显著差异。
美国26周固定剂量研究
在一项为期26周的研究中，636名患者被随机分配到每天剂量为24mg或32mg的RAZADYNE™或安慰剂组，每种患者分为两种剂量。26周的研究分为3周的剂量滴定阶段和23周的维持阶段。对ADAS-cog的影响:
图4说明了在研究的26周内，所有三个剂量组的ADAS-cog评分从基线变化的时间过程。在治疗26周时，接受RAZADYNE™治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比，ADAS-cog变化评分的平均差异分别为24 mg/天和32 mg/天治疗的患者的3.9和3.8个单位。两种治疗在统计学上都显著优于安慰剂，但彼此之间没有显著差异。
图5显示了三个治疗组中至少达到x轴所示的ADAS-cog评分改善措施的患者的累计百分比。为了说明目的，我们确定了三次评分变化(10分、7分和4分下降)，并且评分与基线相比没有变化，每组患者达到这一结果的百分比显示在插入表中。
曲线表明，分配给RAZADYNE™和安慰剂的患者都有广泛的反应，但RAZADYNE™组更有可能表现出更大的改善。对于安慰剂，有效治疗的曲线会移到曲线的左边，而无效或有害的治疗会叠加在曲线上，或者安慰剂，曲线会分别移到曲线的右边。
CIBIC-plus的影响:
图6是完成26周治疗的三组患者CIBIC-plus评分百分比分布的直方图。在24和32 mg/day的RAZADYNE™中，这些组患者的平均RAZADYNE™-安慰剂差异分别为0.28和0.29个单位。两组的平均评分在统计学上显著优于安慰剂，但彼此之间没有显著差异。
国际26周固定剂量研究
在一项与美国26周固定剂量研究设计相同的26周研究中，653名患者被随机分配到每天剂量为24mg或32mg的RAZADYNE™，或安慰剂，每个患者分为两个剂量(立即释放片)。26周的研究分为3周的剂量滴定阶段和23周的维持阶段。
对ADAS-cog的影响:
图7显示了在研究的26周内，所有三个剂量组的ADAS-cog评分从基线变化的时间过程。在治疗26周时，接受RAZADYNE™治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比，ADAS-cog变化评分的平均差异分别为3.1和4.1个单位(24 mg/day和32 mg/day治疗)。两种治疗在统计学上都显著优于安慰剂，但彼此之间没有显著差异。
图8显示了三个治疗组中至少达到x轴所示的ADAS-cog评分改善措施的患者的累计百分比。为了说明目的，我们确定了三次评分变化(10分、7分和4分下降)，并且评分与基线相比没有变化，每组患者达到这一结果的百分比显示在插入表中。
曲线表明，分配给RAZADYNE™和安慰剂的患者都有广泛的反应，但RAZADYNE™组更有可能表现出更大的改善。
对CIBIC-plus的影响:图9是完成26周治疗的三组患者CIBIC-plus评分百分比分布的直方图。在24和32 mg/day的RAZADYNE™患者中，RAZADYNE™与安慰剂的平均变化评分分别为0.34和0.47。RAZADYNE™组的平均评分在统计学上显著优于安慰剂组，但彼此之间没有显著差异。
国际十三周弹性剂量研究
在一项为期13周的研究中，386名患者被随机分配到24- 32mg /天的灵活剂量的RAZADYNE™或安慰剂组，每种患者分为两种剂量。这项为期13周的研究分为3周的剂量滴定阶段和10周的维持阶段。研究积极治疗组的患者维持在24 mg/天或32 mg/天，由研究者自行决定。
对ADAS-cog的影响:
图10显示了在研究的13周内，两个剂量组的ADAS-cog评分从基线变化的时间过程。在治疗13周时，接受治疗的患者与服用安慰剂的患者相比，ADAS- cog变化评分的平均差异为1.9。RAZADYNE™24- 32mg /天的剂量在统计学上显著优于安慰剂。
图11显示了两个治疗组中至少达到x轴所示的ADAS-cog评分改善措施的患者的累计百分比。为了说明目的，我们确定了三次评分变化(10分、7分和4分下降)，并且评分与基线相比没有变化，每组患者达到这一结果的百分比显示在插入表中。
这些曲线表明，分配给RAZADYNE™和安慰剂的患者都有广泛的反应，但RAZADYNE™组更有可能表现出更大的改善。
CIBIC-plus的影响:
图12是完成13周治疗的两组患者cibic +评分百分比分布的直方图。RAZADYNE™-安慰剂组患者在基线变化平均评分上的平均差异为0.37个单位。24-32 mg/天组的平均评分在统计学上显著优于安慰剂组。
年龄、性别和种族:
患者的年龄、性别或种族不能预测治疗的临床结果。
缓释胶囊
RAZADYNE™ER缓释胶囊的疗效在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中进行了研究，该试验为期6个月，初始剂量增加阶段为4周。在这项试验中，患者被分配到3个治疗组之一:RAZADYNE™ER缓释胶囊，灵活剂量为16 - 24mg，每日一次;RAZADYNE™速释片剂灵活剂量为8 - 12 mg，每日两次;和安慰剂。本研究的主要疗效指标为ADAS-cog和CIBIC-plus。在第6个月的方案指定的主要疗效分析中，在ADAS-cog中，RAZADYNE™ER缓释胶囊比安慰剂有统计学上的显著改善，但在ciic -plus中没有。RAZADYNE ER缓释胶囊在阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动(ADCS-ADL)量表(本研究中的功能测量和次要疗效测量)上与安慰剂相比，显示出统计学上显著的改善。在本研究中，RAZADYNE™ER缓释片和RAZADYNE™速释片对ADAS-cog、CIBIC-plus和adc - adl的影响相似。
适应症和用法
RAZADYNE™ER/RAZADYNE™(氢溴化物加兰他敏)用于治疗阿尔茨海默氏症类型的轻度至中度痴呆。
禁忌症
RAZADYNE™ER/RAZADYNE™(氢溴化物加兰他敏)禁忌用于已知对氢溴化物加兰他敏或配方中使用的任何辅料过敏的患者。
警告
麻醉
加兰他敏作为一种胆碱酯酶抑制剂，可能会在麻醉过程中夸大琥珀胆碱类及类似神经肌肉阻滞剂的神经肌肉阻断作用。
心血管疾病beplay手机app下载
由于其药理作用，胆碱酯酶抑制剂对窦房结和房室结有迷走张力作用，导致心动过缓和房室传导阻滞。这些作用对于伴有室上性心传导障碍的患者或同时服用其他药物可显著降低心率的患者尤其重要。然而，已上市的抗胆碱酯酶抑制剂的上市后监测显示，在有或没有已知潜在心脏传导异常的患者中均有心动过缓和各种类型的心传导阻滞的报道。因此，所有患者都应被认为存在心脏传导不良反应的风险。
在随机对照试验中，加兰他胺治疗的患者比安慰剂治疗的患者更频繁地报告心动过缓，但很少严重，很少导致治疗中断。加兰他敏剂量达到24 mg/天时，该事件的总体频率为2-3%，而安慰剂组为<1%。在推荐剂量下，没有观察到心脏传导阻滞的发生率增加。
使用推荐给药方案接受加兰他敏24 mg/天治疗的患者出现晕厥风险的剂量相关增加(安慰剂0.7% [2/286];4 mg BID 0.4% [3/692];8 mg BID 1.3% [7/552];12 mg BID 2.2%[6/273])。
胃肠道条件beplay手机app下载
通过它们的主要作用，胆碱模拟药可能会由于胆碱能活性的增加而增加胃酸分泌。因此，患者应密切监测活动性或隐匿性胃肠道出血的症状，特别是那些溃疡风险增加的患者，例如有溃疡病史的患者或同时使用非甾体抗炎药(NSAIDS)的患者。加兰他敏的临床研究表明，与安慰剂相比，消化性溃疡或胃肠道出血的发生率没有增加。
RAZADYNE™，作为其药理特性的可预测结果，已被证明能产生恶心，呕吐，腹泻，厌食和体重减轻(见不良反应)．
泌尿生殖器的
虽然在RAZADYNE™的临床试验中没有观察到这一点，但仿胆碱药可能会导致膀胱流出梗阻。
神经疾病beplay手机app下载
癫痫发作胆碱酯酶抑制剂被认为有可能引起全身性惊厥。然而，癫痫活动也可能是阿尔茨海默病的一种表现。在临床试验中，与安慰剂相比，RAZADYNE™的惊厥发生率没有增加。
肺条件beplay手机app下载
由于加兰他敏具有拟胆碱作用，有严重哮喘或阻塞性肺病史的患者应谨慎使用。
预防措施
患者和护理人员信息:
护理人员应了解RAZADYNE™ER/RAZADYNE™(氢溴化物加兰他敏)的推荐剂量和给药方法。RAZADYNE ER缓释胶囊应每天早上服用一次，最好与食物一起服用(虽然不是必需的)。RAZADYNE™片剂和口服液应每天服用两次，最好与早餐和晚餐一起服用。剂量增加(剂量增加)应在至少4周的前一次剂量后进行。
应告知患者和护理人员，与使用药物相关的最常见不良事件可以通过遵循推荐的剂量和给药来最小化。应建议患者和护理人员在治疗期间确保摄入足够的液体。如果治疗中断了几天或更长时间，患者应以最低剂量重新开始治疗，并将剂量增加到当前剂量。
应指导护理人员使用RAZADYNE™口服液的正确程序。此外，他们应该被告知说明书(包含在产品中)的存在，说明书描述了如何管理解决方案。在使用RAZADYNE™口服液之前，应敦促他们阅读此表。护理人员应直接向他们的医生或药剂师询问有关溶液的管理问题。
轻度认知障碍(MCI)患者死亡
在两项为期2年的轻度认知障碍(MCI)随机安慰剂对照试验中，共有13名服用RAZADYNE™的受试者(n=1026)和1名服用安慰剂的受试者(n=1022)死亡。死亡是由于老年人口中可以预料到的各种原因造成的;大约一半的RAZADYNE™死亡似乎是由各种血管原因(心肌梗死、中风和猝死)引起的。
虽然在这两项研究中，RAZADYNE™与安慰剂治疗组的死亡率差异显著，但结果与RAZADYNE™的其他研究存在高度差异。具体而言，在这两项MCI研究中，安慰剂治疗患者的死亡率明显低于RAZADYNE™治疗阿尔茨海默病或其他痴呆症的安慰剂治疗患者的死亡率(分别为0.7 / 1000人年和22-61 / 1000人年)。虽然在接受RAZADYNE™治疗的MCI受试者中，死亡率也低于在接受RAZADYNE™治疗的阿尔茨海默病和其他痴呆症试验中观察到的死亡率(分别为10.2 / 1000人年和23-31 / 1000人年)，但相对差异要小得多。当汇总阿尔茨海默病和其他痴呆症研究时(n=6000)，安慰剂组的死亡率在数字上超过了RAZADYNE™组。此外，在MCI研究中，安慰剂组中没有受试者在6个月后死亡，这在该人群中是一个非常意外的发现。
轻度认知障碍患者表现出比其年龄和教育程度预期的更严重的孤立记忆障碍，但不符合当前阿尔茨海默病的诊断标准。
轻度认知障碍患者表现出比其年龄和教育程度预期的更严重的孤立记忆障碍，但不符合当前阿尔茨海默病的诊断标准。
特殊人群
肝损伤
对于肝功能中度受损的患者，剂量滴定应谨慎进行临床药理学而且用量和给药)．严重肝功能损害患者不推荐使用RAZADYNE™。
肾功能损害
对于肾功能中度受损的患者，剂量滴定应谨慎进行(见临床药理学而且用量和给药)．肾功能严重受损(CLcr <9 mL/min)的患者不建议使用RAZADYNE™。
药物-药物相互作用(见临床药理学、药物与药物的相互作用)
与抗胆碱能药物一起使用
RAZADYNE™有可能干扰抗胆碱能药物的活性。与胆碱模拟药和其他胆碱酯酶抑制剂一起使用
当胆碱酯酶抑制剂与琥珀胆碱、其他胆碱酯酶抑制剂、类似的神经肌肉阻滞剂或胆碱能激动剂(如氨甲酰胆碱)同时给予时，预期会产生协同作用。
A)其他药物对加兰他敏的影响
在体外
CYP3A4和CYP2D6是参与加兰他敏代谢的主要酶。CYP3A4介导加兰他明- n -氧化物的形成;CYP2D6导致o -去甲基加兰他敏的形成。因为加兰他敏也被葡萄糖醛酸化，并且排泄不变，没有单一的途径似乎占主导地位。
在活的有机体内
华法令阻凝剂加兰他敏24 mg/d对R-和s -华法林(单次剂量25 mg)的药代动力学或凝血酶原时间无影响。加兰他敏对华法林蛋白结合无影响。
地高辛加兰他敏24 mg/d与地高辛(0.375 mg/d)合用时，对稳态药代动力学无影响。然而，在本研究中，一名健康受试者因2度和3度心传导阻滞和心动过缓住院。
癌变、突变和生育力损害
在一项为期24个月的大鼠口服致癌性研究中，观察到子宫内膜腺癌在10 mg/kg/天(在2 mg/m的基础上是最大建议人体剂量[MRHD]的4倍，或在接触[AUC]的基础上是6倍)和30 mg/kg/天(在2 mg/m的基础上是MRHD的12倍，或在AUC的基础上是19倍)时略有增加。2名女性在2.5 mg/kg/天(相当于MRHD在mg/m基础上或AUC基础上的2倍)或男性在最高剂量30 mg/kg/天(12倍MRHD在mg/m和AUC基础上)时未观察到肿瘤变化的增加。
加兰他敏在转基因(p53缺陷)小鼠6个月口服致癌性研究中不致癌性为20mg /kg/天，或在雄性和雌性小鼠24个月口服致癌性研究中不致癌性为10mg /kg/天(以mg/m为基础的MRHD的2倍，以AUC为基础的等效物)。
在体外Ames鼠伤寒沙门氏菌或大肠杆菌反向突变试验、体外小鼠淋巴瘤试验、小鼠体内微核试验或中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验中，加兰他敏未产生基因毒性潜力的证据。
大鼠给予16 mg/kg/天(mg/m剂量为MRHD的7倍)未见生育能力受损2基础)雌性交配前14天，雄性交配前60天。
怀孕
妊娠B类:在一项研究中，大鼠从交配前第14天(雌性)或第60天(雄性)开始给药，一直到器官发生期，在8 mg/kg/天(以mg/m为基础的最大建议人类2剂量[MRHD]的3倍)和16 mg/kg/天的剂量下，观察到骨骼变异的发生率略有增加。在一项研究中，怀孕大鼠从器官发生开始一直服用到产后第21天，幼鼠体重在8和16 mg/kg/天下降，但对其他产后发育参数没有不良影响。在大鼠中引起上述效应的剂量产生轻微的母性毒性。大鼠每天服用16 mg/kg时，未引起重大畸形。在器官发生期间，给予高达40 mg/kg/天(以mg/m为基础的MRHD的32倍)的兔子，未观察到药物相关的致畸作用2。
目前还没有关于RAZADYNE™在孕妇中的充分和良好对照研究。RAZADYNE™仅当潜在的益处证明其对胎儿的潜在风险合理时才应在怀孕期间使用。
哺乳期妇女
目前尚不清楚加兰他敏是否会从人的母乳中排泄出来。RAZADYNE™不适用于哺乳期母亲。
儿童使用
目前还没有充分的、对照良好的试验证明加兰他敏在儿童疾病中的安全性和有效性。因此，不建议在儿童中使用RAZADYNE™。
不良反应
上市前临床试验经验:
本节中描述的具体不良事件数据是基于对速释片剂配方的研究。在临床试验中，RAZADYNE™ER(氢溴化物加兰他敏)缓释胶囊每日一次治疗耐受性良好，不良事件与RAZADYNE™片剂相似。
导致停药的不良事件:
在两项为期6个月的大规模安慰剂对照试验中，患者每周从8、16、24和32 mg/天滴定，加兰他敏组因不良事件而停药的风险超过安慰剂组约3倍。相反，在一项为期5个月的试验中，每4周增加8 mg/天的剂量，由于不良事件而停药的总体风险分别为安慰剂组、加兰他敏16 mg/天组和加兰他敏24 mg/天组的7%、7%和10%，胃肠道不良反应是停止加兰他敏的主要原因。表1显示了本研究中导致停药的最常见不良事件。
| 四周升级 | |||
| 安慰剂 | 16毫克/天 | 24毫克/天 | |
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不良事件 |
N = 286 | N = 279 | N = 273 |
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恶心想吐 |
＜1% | 2% | 4% |
|
呕吐 |
0％ | 1% | 3％ |
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厌食症 |
＜1% | 1% | ＜1% |
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头晕 |
＜1% | 2% | 1% |
|
晕厥 |
0％ | 0％ | 1% |
对照试验中报告的不良事件:使用RAZADYNE™(氢溴化物加兰他敏)片的试验中报告的不良事件反映了在严密监测条件下在高度选择的患者群体中获得的经验。beplay手机app下载在实际实践或其他临床试验中，这些频率估计可能不适用，因为使用条件、报告行为和治疗的患者类型可能不同。beplay手机app下载
这些不良事件大多发生在剂量增加期间。在那些经历了最常见的不良事件恶心的患者中，恶心的中位持续时间为5-7天。
与食物一起使用RAZADYNE™，使用止吐药物，并确保充足的液体摄入可以减少这些事件的影响。
最常见的不良事件，定义为在每4周剂量递增8 mg/天的情况下，RAZADYNE™推荐维持剂量为16或24 mg/天的情况下，发生频率至少为5%且发生率至少为安慰剂组的两倍，见表2。beplay手机app下载这些事件主要发生在胃肠道，在推荐的初始维持剂量为16mg /天时，发生频率往往较低。
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不良事件 |
安慰剂 N = 286 |
加兰他敏 16毫克/天 N = 279 |
加兰他敏 24毫克/天 N = 273 |
|
恶心想吐 |
5% | 13% | 17％ |
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呕吐 |
1% | 6％ | 10％ |
|
腹泻 |
6％ | 12％ | 6％ |
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厌食症 |
3％ | 7% | 9% |
|
体重减少 |
1% | 5% | 5% |
表3:对于使用16或24 mg/天RAZADYNE™治疗的患者，表3列出了最常见的不良事件(RAZADYNE™治疗发生率至少为2%且发生率高于安慰剂治疗的不良事件)。
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身体系统 不良事件 |
安慰剂 (N = 801) |
加兰他敏一个 (N = 1040) |
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身体作为一个整体-一般紊乱
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乏力 |
3％ | 5% |
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晕厥 |
1% | 2% |
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中心&外围 神经系统疾病 |
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头晕 |
6％ | 9% |
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头疼 |
5% | 8％ |
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地震 |
2% | 3％ |
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胃肠系统疾病
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恶心想吐 |
9% | 24% |
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呕吐 |
4% | 13% |
|
腹泻 |
7% | 9% |
|
腹部疼痛 |
4% | 5% |
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消化不良 |
2% | 5% |
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心率和节律紊乱
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心动过缓 |
1% | 2% |
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代谢和营养紊乱
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体重减少 |
2% | 7% |
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精神疾病
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厌食症 |
3％ | 9% |
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抑郁症 |
5% | 7% |
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失眠 |
4% | 5% |
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嗜眠症 |
3％ | 4% |
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红细胞疾病
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贫血 |
2% | 3％ |
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呼吸系统疾病
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鼻炎 |
3％ | 4% |
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泌尿系统疾病
|
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尿路感染 |
7% | 8％ |
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血尿 |
2% | 3％ |
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a:包括四项安慰剂对照试验中接受16或24 mg/天加兰他敏治疗的患者的不良事件。 |
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安慰剂治疗患者的不良事件发生率至少为2%，或高于RAZADYNE治疗，包括便秘、躁动、混乱、焦虑、幻觉、损伤、背痛、外周水肿、无力、胸痛、尿失禁、上呼吸道感染、支气管炎、咳嗽、高血压、跌倒和紫癜。与剂量或性别相关的不良事件发生率无显著差异。非白种人患者太少，无法评估种族对不良事件发生率的影响。
实验室值未见临床相关异常。
临床试验中观察到的其他不良事件
3055例阿尔茨海默病患者服用了RAZADYNE™片剂。在安慰剂对照试验中，共有2357名患者接受了加兰他敏，761名阿尔茨海默病患者接受了24 mg/天的加兰他敏，这是最大推荐维持剂量。大约1000名患者接受加兰他敏治疗至少一年，大约200名患者接受加兰他敏治疗两年。
为了确定不良事件发生率，汇总了8个安慰剂对照试验和6个开放标签扩展试验中所有接受任何剂量加兰他敏的患者的数据。收集和编纂这些不良事件的方法在试验中使用世卫组织术语进行了标准化。所有发生在大约0.1%的不良事件都包括在内，但标签中已经列出的不良事件、世卫组织术语过于笼统而无法提供信息的不良事件或不太可能由药物引起的不良事件除外。事件按身体系统分类，并使用以下定义列出:频繁不良事件-至少发生在1/100例患者中;罕见不良事件——发生在1/100 ~ 1/1000例患者中的不良事件;罕见不良事件——发生在千分之一至万分之一患者中的不良事件;非常罕见的不良事件发生在少于万分之一的患者中。这些不良事件不一定与RAZADYNE治疗有关，在对照研究中，大多数病例在安慰剂治疗患者中观察到的发生率相似。
身体作为一个整体-一般疾病:频繁的胸痛、乏力、发热、乏力
心血管系统疾病：罕见的:体位性低血压、低血压、依赖性水肿、心力衰竭、心肌缺血或梗死
中枢和周围神经系统疾病：罕见的:眩晕、高张力、惊厥、不自主肌收缩、感觉异常、共济失调、运动减退、运动亢进、失用症、失语、腿抽筋、耳鸣、短暂性脑缺血发作或脑血管意外
胃肠系统疾病：频繁的:肠胃气胀;罕见的:胃炎、黑尿、吞咽困难、直肠出血、口干、唾液增多、憩室炎、胃肠炎、打嗝;罕见的:食管穿孔
心率和节律障碍：罕见的:房室传导阻滞、心悸、房性心律失常包括房颤、室上性心动过速、QT延长、束支传导阻滞、T-wav反转、室性心动过速;罕见的:严重心动过缓
代谢与营养紊乱：罕见的:高血糖，碱性磷酸酶升高
血小板、出血和凝血障碍：罕见的:紫癜、鼻出血、血小板减少症
精神疾病：罕见的:冷漠，焦虑，偏执反应，性欲增强，谵妄罕见的:自杀意念;非常罕见的:自杀
泌尿系统疾病：频繁的:尿失禁;罕见的血尿、尿频膀胱炎、尿潴留、夜尿、肾结石
上市后经验：
在接受RAZADYNE™治疗的患者中观察到的批准后对照和非对照临床试验以及上市后经验的其他不良事件包括:
身体作为一个整体-一般疾病:脱水(包括罕见、严重导致肾功能不全、肾功能衰竭的情况)
精神疾病:侵略
胃肠系统疾病:上下消化道出血
代谢与营养紊乱:低钾血
这些不良事件可能与药物有因果关系，也可能没有。
过量
因为管理过量的策略是不断发展的，最好联系中毒控制中心，以确定任何药物过量管理的最新建议。
与任何过量用药的情况一样，应采取一般性的支持性措施。加兰他敏显著过量的体征和症状预计与其他胆碱类药物过量的症状相似。这些影响通常涉及中枢神经系统、副交感神经系统和神经肌肉连接处。除了肌肉无力或收缩外，还可能出现以下胆碱能危机的部分或全部迹象:严重恶心、呕吐、胃肠痉挛、流涎、流泪、小便、排便、出汗、心动过缓低血压、呼吸抑制、虚脱和抽搐。增加肌肉无力是可能的，如果涉及呼吸肌，可能导致死亡。
三级抗胆碱能药物如阿托品可用于RAZADYNE(氢溴化物加兰他敏)过量的解毒剂。静脉注射硫酸阿托品以达到我建议的效果，初始剂量为0.5 - 1.0 mg静脉注射，后续剂量根据临床反应而定。据报道，其他胆碱类药物与第四季抗胆碱能药物合用时，血压和心率出现非典型反应。目前尚不清楚RAZADYNE™和/或其代谢物是否可以通过透析(血液透析、腹膜透析或血液滤过)去除。动物中与剂量相关的毒性体征包括活动减弱、震颤、克隆性惊厥、流涎、流泪、泪漏、粘液样粪便和呼吸困难。
在一份上市后报告中，一名每天服用4毫克加兰他敏一周的患者在一天内无意中摄入了8片4毫克的片剂(共32毫克)。随后，患者出现心动过缓、QT间期延长、室性心动过速和尖扭转伴短暂意识丧失，需住院治疗。另外2例意外摄入32毫克(恶心、呕吐、口干;恶心、呕吐和胸骨后胸痛)和一次40mg(呕吐)，导致短暂住院观察，完全恢复。一名患者被开了24毫克/天，在过去两年有幻觉史，错误地每天两次服用24毫克，持续了34天，出现了幻觉，需要住院治疗。另一名患者，处方为16 mg/天口服液，无意中摄入了160 mg (40 mL)，一小时后出现出汗、呕吐、心动过缓和几乎晕厥，需要住院治疗。他的症状在24小时内消失。
用量和给药
RAZADYNE™ER(氢溴化物加兰他敏)缓释胶囊在对照临床试验中显示有效，剂量为16-24mg/天。
RAZADYNE™ER的推荐起始剂量为8mg /天。至少4周后，剂量应增加至初始维持剂量16mg /天。应在至少4周后以16毫克/天的速度进一步增加至24毫克/天。剂量增加应基于对前一剂量的临床益处和耐受性的评估。
RAZADYNE™片剂在对照临床试验中显示有效，剂量为16-32mg/天，每日两次。由于32mg /天的剂量比低剂量的耐受性差，并且不能提供增加的疗效，在BID方案中，推荐剂量范围为16- 24mg /天。24毫克/天的剂量与16毫克/天相比，并没有提供统计学上更大的临床益处。然而，每天24 mg的RAZADYNE™可能会为一些患者提供额外的益处。
RAZADYNE™片剂和口服液的推荐起始剂量为4 mg，每天两次(8 mg/天)。至少4周后，剂量应增加到初始维持剂量8mg，每天两次(16mg /天)。至少4周后，应以8mg /天(16mg /天)的剂量进一步增加至12mg /天两次(24mg /天)。剂量增加应基于对前一剂量的临床益处和耐受性的评估。
RAZADYNE™ER应每天早上使用一次，最好与食物一起使用。RAZADYNE™片剂和口服液应每天服用两次，最好与早晚餐一起服用。
应建议患者和护理人员在治疗期间确保摄入足够的液体。如果治疗中断了几天或更长时间，患者应以最低剂量重新开始治疗，并将剂量增加到当前剂量。
应指导护理人员使用RAZADYNE™口服液的正确程序。此外，他们应该被告知说明书(包含在产品中)的存在，说明书描述了如何管理解决方案。在使用RAZADYNE™口服液之前，应敦促他们阅读此表。护理人员应直接向他们的医生或药剂师询问有关溶液的管理问题。
与继续接受相同剂量RAZADYNE的患者相比，在有效剂量范围内接受RAZADYNE的患者突然停药与不良事件发生率增加无关。然而，当停药时，RAZADYNE™的有益作用就会丧失。
特殊人群的剂量
中度至重度肝功能损害患者加兰他敏血药浓度可能升高。对于肝功能中度受损(Child-Pugh评分7-9分)的患者，剂量一般不应超过16mg /天。严重肝功能损害(Child-Pugh评分为10-15分)患者不建议使用RAZADYNE™。
对于中度肾损害患者，剂量一般不应超过16毫克/天。对于严重肾损害(肌酐清除率<9 mL/min)的患者，不建议使用RAZADYNE™。
如何提供
RAZADYNE™ER(氢溴化物加兰他敏)缓释胶囊含有白色至白色颗粒。
8毫克白色不透明，4号硬明胶胶囊，铭文“GAL 8”。
16毫克粉红色不透明，2号硬明胶胶囊，铭文“GAL 16”。
24毫克焦糖不透明，1号硬明胶胶囊，铭文“GAL 24”。
胶囊的供应方式如下:
8毫克胶囊-30瓶NDC 50458-387-30
16毫克胶囊-30瓶NDC 50458-388-30
24毫克胶囊-30瓶NDC 50458-389-30
RAZADYNE™平板的一面印有“JANSSEN”，另一面印有“G”和强度“4”、“8”或“12”。
4毫克米白色药片:每瓶60 NDC 50458-396-60
8毫克粉色药片:每瓶60 NDC 50458-397-60
12毫克橙棕色片:每瓶60 NDC 50458-398-60
RAZADYNE™4 mg/mL口服液(NDC 50458-490-10)是一种透明无色溶液，100 mL瓶提供校准(毫克和毫升)移液管。最小校准容积为0.5 mL，而最大校准容积为4 mL。
贮存及处理
RAZADYNE™ER缓释胶囊应储存在25°C(77°F);允许15-30°C(59-86°F)的短途旅行[见USP控制室温]。
RAZADYNE™片剂应储存在25°C(77°F);允许15-30°C(59-86°F)的短途旅行参见USP控制的室温]。
RAZADYNE™口服液应储存在25°C(77°F);允许15-30°C(59- 86°F)[见USP控制室温]。不要冻结。
请置于儿童接触不到的地方。
RAZADYNE™ER缓释胶囊和RAZADYNE™片剂由:
JOLLC, Gurabo，波多黎各或Janssen-Cilag SpA, Latina，意大利
RAZADYNE™口服液由以下公司生产:
杨森制药公司，比尔斯，比利时
RAZADYNE™ER缓释胶囊和RAZADYNE™片剂和口服液通过:
ORTHO-McNEIL神经学公司，泰特斯维尔，新泽西州08560
重要的是:本专著中的信息不打算涵盖所有可能的用途、方向、预防措施、药物相互作用或不良反应。此信息是概括性的，不打算作为具体的医疗建议。如果您对正在服用的药物有疑问或想了解更多信息，请咨询您的医生、药剂师或护士。最后更新4月05日。
来源:oor - mcneil Neurologics，詹森制药公司，Razadyne的美国分销商。最后更新二零零六年八月
APA的参考
Staff, H.(2008年12月25日)。Razadyne ER:胆碱酯酶抑制剂，HealthyPlace。于2022年12月14日从//www.5wetown.com/alzheimers/medications/razadyne-er-cholinesterase-inhibitor获取
