Strattera Plus兴奋剂治疗多动症

如何Strattera和兴奋剂可以结合使用，以延长ADHD症状缓解的时间，而不会产生无法忍受的副作用。

阿托西汀和兴奋剂联合治疗注意缺陷多动障碍:四例报告

Thomas E. Brown -精神病学系，耶鲁大学医学院，纽黑文，康涅狄格州

托马斯·e·布朗。儿童与青少年精神药理学杂志。2004,14(1):129-136。doi: 10.1089 / 104454604773840571。

摘要

阿托西汀和兴奋剂都被证明是治疗儿童、青少年和成人注意缺陷多动障碍的有效单一药物。然而，一些患者的注意缺陷多动障碍症状对这些药物的单药治疗反应不充分，推测每种药物都以不同的比例通过替代机制影响多巴胺能和去甲肾上腺素能网络。提出了四个案例，以说明如何有效地联合使用阿托西汀和兴奋剂，以延长症状缓解的持续时间，而没有无法忍受的副作用，或减轻更广泛的损害症状比任何一种药物单独。这种联合药物治疗似乎对一些对单一疗法反应不充分的患者有效，但由于实际上没有研究来确定这种策略的安全性和有效性，因此需要仔细的监测。

介绍

阿托西汀(ATX)是一种特异性去甲肾上腺素能再摄取抑制剂，于2002年11月获美国食品和药物管理局批准，是多年来首个获批用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)的新药。临床试验包括3264名儿童和471名成人(D. Michelson，个人沟通，2003年9月15日)。ATX已被证明是安全有效的治疗多动症的单一疗法。

这种新化合物与长期以来治疗多动症的主要药物——兴奋剂截然不同。它已显示出最小的滥用风险，并不是附表II药物;因此，它可以处方与补充，并由医生分发样品。与主要作用于大脑多巴胺(DA)系统的兴奋剂不同，ATX主要通过大脑去甲肾上腺素能系统发挥作用。

有证据表明，去甲肾上腺素(NE)和DA系统在ADHD的病理生理中都起着重要作用(Pliszka 2001)。大脑的认知管理系统可能因突触中DA和/或NE不足或突触过度释放DA和/或NE而失调(Arnsten 2001)。康涅狄格州纽黑文的耶鲁大学医学院精神病学。DA和NE在注意力缺陷多动障碍(ADHD)中起着核心作用(Biederman和Spencer 1999)，这是一个共识，但这两种儿茶酚胺在特定的注意力缺陷多动障碍亚型或有或无特定共病的特定病例中的相对重要性尚未确定。

尽管兴奋剂哌甲酯(MPH)和安非他明会阻碍NE和DA在各自转运体上的再摄取，但这些广泛用于ADHD的兴奋剂药物的主要作用机制是通过大脑的多巴胺能系统(Grace 2001;Pliszka 2001;Solanto et al. 2001)。在ATX之前，治疗ADHD的主要去甲肾上腺素能药物是三环类抗抑郁药。这些药物已被证明对治疗注意力缺陷多动障碍有效，但不良心血管影响的风险导致许多临床医生避免偷用。三环类抗抑郁药反应谱分析表明，在神经心理学测试中，这些药物比认知功能更能持续改善ADHD的行为症状(Biederman和Spencer 1999)。相比之下，ATX并没有显示出心血管风险升高，并且被证明对注意力不集中和多动冲动多动症的症状都有效(Michelson等，2001年。2002年，2003年)，尽管ATX和兴奋剂对两种症状集的相对疗效尚未确定。

ATX的作用机制比三环类抗抑郁药更具体。它抑制突触前NE转运体的再摄取，对其他去甲肾上腺素能转运体或受体的亲和力极小(Gehlert et al. 1993;Wong等人，1982年)。这种亲和模式可能表明，它的治疗效果完全来自对去甲肾上腺素能回路的作用，但这个过程可能没有那么简单。Bymaster等人(2002)和Lanau等人(1997)的临床前研究表明，除已知对去甲肾上腺素能受体的影响外，ATX等去甲肾上腺素能药物可能对DA系统产生间接但强有力的作用。这可能是由于兴奋剂和ATX对大脑中的多巴胺能和去甲肾上腺素能回路都有影响，尽管其比例或顺序不同。

考虑到ADHD的复杂性和用于治疗该疾病的药物的作用机制，很可能一些患者的ADHD症状对去甲肾上腺素能和多巴胺能干预的一个比例的反应比另一个更好。对于许多患者来说，ATX或兴奋剂作为单一药物对于缓解ADHD症状是相当有效的，然而一些患有ADHD障碍的患者在单独使用兴奋剂或ATX治疗时仍然会出现严重的问题症状。

在单剂反应不足的情况下，可考虑联合使用ATX和兴奋剂的可能性。这种联合治疗策略类似于Gammon和Brown(1993)报道的MPH与氟西汀的联合治疗，尽管该研究只关注伴有共病症状的ADHD。该报告涉及注意力缺陷多动障碍核心症状的单独治疗，以及更常见的注意力缺陷多动障碍合并各种共病症状的病例(Brown 2000)。

下面的病例报告描述了仔细诊断为注意力缺陷多动障碍的患者，他们对兴奋剂或ATX作为单一药物的治疗没有充分的反应。在某些情况下，ATX被添加到现有的兴奋剂方案中;在另一些实验中，在ATX的基础上加入一种兴奋剂。每个简短的小插图都描述了有问题的症状、所尝试的治疗方案和患者的反应。描述了这种联合治疗的可能适应症，并讨论了这种治疗策略的风险和好处。

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Atx被添加到兴奋剂中

一些多动症患者在大部分ADHD症状或一天的大部分时间内都能从兴奋剂中获得强烈的反应，但对所有损害症状或所需的全部时间却不是如此。

情况下,我

吉米是一个上二年级的8岁男孩，在幼儿园时被诊断出患有多动症。他在整个上学日早上7点服用OROS®MPH 27毫克q时表现良好，但这个剂量在下午4点就消失了。在接下来的5个小时里，直到睡觉前，男孩都焦躁、易怒、强烈反对。在这段时间里，吉米无法专注于家庭作业，经常与玩伴和家人发生敌意互动。他也非常易怒和反对每天早上大约一个小时，直到他的OROS MPH生效。此外，吉米有慢性入睡困难，这是一个长期存在的问题，早在他服用兴奋剂之前。在下午3:30尝试了2.5、5和7.5 mg立即释放MPH (MPH- ir)的剂量，以补充上午的OROS MPH剂量。2.5毫克和5毫克剂量无效;放学后7.5毫克的剂量有助于减轻吉米放学后和晚上的易怒和反对行为。然而，这种疗法不得不停止，因为它使吉米在下午和晚上的食欲严重下降，这对这个体重过轻的男孩来说是一个严重的问题。 The 3:30 p.m. dose also exacerbated his chronic difficulty in falling asleep. Clonidine 0.1mg 1/2 tab q 3:30 p.m. and 1 tab hs was helpful in alleviating afternoon irritability and the difficulty failing asleep but did not help his impaired focus for homework or the serious problems with morning routine that were very stressful for the entire household.

可乐定被停用，atx18 mg qam的试验在继续OROS MPH的同时开始。吉米的睡眠问题在几天内显著改善。他的烦躁和对抗性在几天内略有改善，在第一周结束时ATX剂量增加到36 mg后的3周内明显改善。此外，3周后，家长们报告说，吉米在醒来后通常不那么易怒，而且更愿意配合早上的日常活动，甚至在OROS MPH生效前的一小时也不例外。患者继续采用OROS MPH和ATX方案4个月，持续受益，无不良反应。食欲在晚上仍然有些问题，但比下午服用MPH-IR治疗期间要少得多。

这个案例强调了ATX在缓解入睡困难和改善下午晚些时候、傍晚早些时候和早上的对抗行为方面的有用性，这些时候OROS MPH已经失效或尚未生效。目前还不清楚ATX是否在白天增强了MPH的积极影响，但没有负面影响的报道。ATX的好处是获得的，而没有不利的影响，伴随着在学校后实施的MPH-IR试验。

案例2

詹妮弗，一个17岁的高二学生，在九年级时被诊断出患有ADFID，主要是注意力不集中型。她最初接受Adderall-XR®20 mg治疗，于早上6:30去学校时服用。Adderall-XR只提供到下午4:30左右的治疗，这对于那些家庭作业相对较轻、可以在放学后立即完成的日子来说已经足够了。

大三开始的时候，詹妮弗和她的父母要求调整药物治疗，将覆盖范围扩大到晚上。因为放学后有兼职工作，詹妮弗现在不得不在晚上做作业。而且，她现在自己开车上下学、上班和参加其他活动。在她因为注意力不集中而发生了一场轻微的机动车事故后，詹妮弗和她的父母决定，让她在晚上有药物保险，以帮助她完成家庭作业，提高她开车时的注意力，这是很重要的。

詹妮弗早上的剂量维持在20毫克Adderall-XR，下午3:30添加了10毫克Adderall-IR。这种情况一直持续到晚上10点左右，但这让詹妮弗在下午晚些时候感到极度不安和焦虑。将Adderall-IR的剂量减少到5 mg并不能缓解这些不良反应。而且，较低剂量的JR对Jennifer晚上做作业的症状控制不够，所以她不得不辞掉课后的工作。

当ATX可用时，Jennifer开始服用ATX 18 mg qam，持续1周，同时服用Adderall-XR 20 mg qam。经过几天的嗜睡后，她报告说没有其他副作用，她在晚上完成作业的能力有了轻微的改善。ATX增加到40 mg qam。在增加剂量后，她经历了2天的嗜睡，但这在第三天消失。

在接下来的三个星期里，詹妮弗报告说她从早到晚都感觉更平静、更专注、更警觉。5个月以来，Jennifer和她的父母一直报告她的多动症症状在白天和晚上得到了很好的控制，没有任何不良反应的报告。

詹妮弗能够忍受并受益于早上服用的Adderall- xr，但当她在下午服用第二剂Adderall时，她的反应不佳。Adderall-XR和Adderall-IR的组合似乎在下午晚些时候产生了一个累积的水平，导致她明显的不安和焦虑。Adderall-XR和ATX的组合可以更好地缓解全天到下午和晚上的ADHD症状。在这个方法下，Jennifer不再感到焦虑和不安，并且能够在学校表现良好，在晚上完成作业，并在放学后继续工作。她还报告说，在晚上开车时，她感觉注意力更集中，而在这个时候，兴奋剂可能会失去效力。扩大药物覆盖的时间，特别是晚上和周末，对多动症司机可能提供重要的保护，以避免该疾病司机的安全风险升高(Barkley et al. 2002)。

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添加到atx中的兴奋剂

一些ADHD患者通过单独使用ATX治疗获得了积极的反应，但继续遭受额外的障碍，这是非常有问题的。

案例3

弗兰克，一个14岁的九年级学生，在七年级时被诊断出患有多动症。他当时尝试了MPH，但对10或15毫克tid的剂量反应不佳。当剂量增加到20mg tid时，他的注意力不集中和多动/冲动症状都有明显改善，但他拒绝继续，因为更高的剂量导致了严重的情感钝化和厌食症。随后，他接受了安非他命混合盐和OROS MPH的审判。所有这些兴奋剂的剂量都能显著缓解注意力缺陷多动障碍的症状，但同样会产生无法忍受的副作用。

然后弗兰克尝试去甲替林(NT)高达80毫克每小时。在这一方案下，他的多动和冲动症状明显减轻，但他的注意力不集中症状继续存在问题。他不喜欢这种疗法，因为它让他觉得自己失去了“活力”，情绪的钝化程度没有服用兴奋剂那么严重，但仍然不舒服，让他不愿意服药。在两年多的时间里，他有几次为了避免副作用而中断NT的治疗，因为成绩下降和行为问题而感到沮丧，然后不幸地恢复了NT疗法的治疗。

在ATX可用后，Frank要求立即试用它。他停用了NT，开始服用25 mg qam 1周，之后剂量增加到50 mg，然后，1周后，增加到80 mg qam。在第一周出现轻微的胃肠道不适和一些嗜睡后，没有不良反应的报告。弗兰克一开始说没有任何好处，但3周后他注意到他感觉一整天都更平静了。他的父母和老师报告说，他的行为在一天中有所改善，但他们和弗兰克注意到，他在学习任务中仍然很难保持注意力集中。

在第6周，Frank的ATX 80 mg qam方案被分成40 mg bid，然后用OROS MPH 18 mg qam进行补充。他报告说，这略微提高了他对所读内容的记忆能力和对学业的专注力。在他的要求下，剂量增加到OROS MPH 27 mg qam和ATX 40 mg bid。弗兰克已经坚持这个方案4个月了，没有任何不良反应。

他报告说，在这种疗法下，他感觉“像平常的自己”，他所有科目的成绩都有所提高。Frank对NT治疗的间歇性中断说明了一个常见的重要问题，特别是在青少年患者中。情绪钝化等不舒服的副作用会显著干扰治疗依从性，即使该方案显著改善了目标症状。ATX和OROS MPH的结合缓解了这个可能完全破坏弗兰克治疗的问题。与Frank合作开发的这种联合疗法还能更好地控制治疗目标范围更广的症状。

例4

6岁的乔治在全日制幼儿园上了3个月后被诊断为多动症合并型和对立违抗性障碍。他的老师抱怨说，乔治拒绝听从指示，无法集中注意力完成任务。乔治的父母报告说，几年来，他在家里越来越反对，以至于他们无法让任何一个保姆第二次回来。他经常和邻居家的孩子打架，爱争辩，不尊重父母和其他成年人。父母们还报告说，乔治从小就长期难以入睡。尽管他们努力让他平静下来，但他直到晚上10点到11点半才入睡。

乔治开始服用atx18mg qam。起初他抱怨胃痛，但几天后就消失了。1周后剂量增加到36 mg qam。两周后，父母报告说，乔治在晚上开始更容易安定下来，晚上8点半入睡没有什么困难。他们还注意到他在遵守晨间常规和上学方面的改善。3周后，老师报告说，乔治在听从指示方面更合作了，对其他孩子也有了更好的态度，但注意到他在保持对故事、游戏或阅读练习的注意力方面仍有很大困难。

由于乔治的体重达到了ATX的推荐剂量限制，在ATX方案中加入了Adderall-XR 5 mg qam的试验。这进一步改善了乔治的行为，提高了他在学校集中注意力的能力，但也增加了入睡的困难。然后将ATX的剂量分成两组，乔治在早上服用18毫克ATX的同时服用兴奋剂，晚餐时服用18毫克ATX。这再次证明了睡眠的改善。乔治坚持了3个月，在家里和学校都有明显改善，没有不良反应。选择ATX作为乔治的初始干预手段，是因为它提供了解决他严重的睡眠问题，以及他非常有问题的对立行为和注意力不集中的可能性，使用一种药物，全天相对平稳地覆盖。

ATX对乔治很有帮助，但老师报告说持续的注意力不集中症状妨碍了学习，强调了进一步干预的必要性。由于一项关于ATX的剂量反应研究(Michelson et A !2001年)没有显示剂量超过1.2毫克/公斤/天的额外效益。此时，每天早上尝试ATX和兴奋剂的结合。将ATX的剂量分成两份，提供了一种既能保留这种兴奋剂的益处，又能持续改善睡眠的方法。

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与atx混合使用兴奋剂的风险

兴奋剂和ATX已经经过了广泛的临床试验，证明了它们作为治疗多动症的单一药物的安全性和有效性。在过去的30年里，关于兴奋剂的大量研究和临床经验已经积累起来。大部分研究对象是小学生，但也有相当多的研究对象是青少年和成年人。Greenhill等人(1999)总结了包括5899人在内的研究，这些研究表明兴奋剂对治疗多动症是安全有效的。ATX尚未在临床试验保护限制之外的更广泛的患者群体中进行长期测试，但它已在涉及3700多人的临床试验中被证明是安全和有效的，这个样本比其他治疗多动症的非兴奋剂药物要大得多。然而，ATX和兴奋剂作为单一药物的安全性和有效性的大量证据并没有建立令人满意的证据来证明这些药物共同使用的安全性和益处。

这些案例中所描述的兴奋剂与ATX的联合使用，迄今为止在缓解患者的注意力缺陷多动障碍症状方面非常有帮助，没有任何公认的不良影响。然而，目前几乎没有研究数据证明这种联合治疗的安全性和有效性。ATX的制造商报告说，MPH和ATX联合用药的测试不会导致血压升高，但关于这两种药物联合使用的更多报道却不多。

当两种以上药物同时使用时，发生不良反应的可能性进一步增加。我们有一名18岁的高中生，三种药物的联合治疗产生了显著但短暂的不良反应。该学生的严重注意力缺陷多动障碍症状和中度心境不良对OROS MPH 72 mg qam和氟西汀20 mg qam治疗仅产生了部分反应。当他持续的注意力不集中症状阻碍了他从高中毕业时;在现有方案中加入atx80 mg。在此方案有效6周后，开始逐步减少氟西汀的使用。在减量结束之前，该男孩在学校报告了急性头痛和头晕发作。学校护士发现他的血压为149/100毫米汞柱;之前的基线始终是110 / 70 mm Hg。停止所有药物，直到他的血压重新稳定2周，此时重新启动ATX，一周后再进行OROS MPH。高血压发作的明显原因是氟西汀对ATX代谢的影响。这是支持ATX制造商警告的证据，当强CYP2D6抑制剂如氟西汀与ATX同时使用时，必须谨慎使用。 The combination of ATX and OROS MPH was helpful and well tolerated by this patient after the fluoxetine had been fully washed out, a step that should have been taken prior to adding the ATX.

缺乏对ADHL药物联合使用的系统研究是精神药理学中一个更广泛问题的例子，特别是在儿童和青少年精神药理学治疗中。联合用药的做法越来越普遍。safety等人(2003)最近回顾了1996-2002年的临床研究和实践文献，以评估青少年同时服用精神药物的频率。他们报告说，在1997-1998年期间，几乎25%的青少年代表医生就诊时开具的兴奋剂处方也与同时服用精神药物有关。这比1993-1994年的比率增加了五倍。研究还发现，使用替代药物组合治疗儿童其他精神疾病的比例增加，通常是治疗攻击行为、失眠、抽搐、抑郁或双相情感障碍。显然，儿童联合药物治疗正在增加，尽管缺乏充分的研究这种联合的安全性。

有些人可能会质疑，为什么临床医生在对照试验中完全评估之前就使用联合药物疗法。通常，其基本原理是，对特定患者的明显风险似乎比不提供这种治疗的可能风险要小得多，对遭受严重损害的患者有潜在的实质性好处。这种方法的主要问题是缺乏足够的研究来指导估计使用联合药物治疗的可能风险和收益。类似的不确定性存在于许多医学领域。

本报告中描述的病例反映了各种问题，这些问题没有危及生命，但严重损害了这些患者的学习、学业成绩、家庭生活和/或社会关系，对儿童及其家庭的功能和生活质量产生了重大负面影响。每个人都从单一药物的治疗中获得了一些好处，但显著的ADHD症状或相关损伤在单一治疗方案中持续存在。在这些情况下，父母和临床医生都没有沉浸在不切实际的完美追求中;这些儿童和家庭的症状严重受损，单剂治疗未能充分缓解。

在这种情况下，临床医生需要仔细权衡接受1mm单一疗法的有限疗效的潜在优势和风险，以及使用联合药物的潜在风险和收益。正如Greenhill(2002)所观察到的，“个体医生在治疗个体病人时必须做出关键的决定，通常没有权威的答案或研究文献的指导。”Greenhill补充说，即使有相关的研究文献，它也产生了“评估药物效果的平均组数据，可能忽略了治疗反应的重要亚组差异”(第9章，第19-20页)。临床医生的任务是利用对相关科学的理解和对特定患者的敏感理解来调整治疗干预措施。

在这里介绍的四个案例中;ATX与兴奋剂的结合显然是安全有效的。到目前为止，我们在其他21例病例中也得到了类似的结果，没有明显的不良反应。然而，这种坊间传闻的报告，特别是在短时间内的报告，不足以建立安全性——在缺乏充分的研究的情况下，使用这种ATX和兴奋剂组合的决定应在个案的基础上作出，充分披露给患者或家长的有限研究基础，并持续监测有效性和可能的不良影响。

注:本研究在Thomas E. Brown博士的许可下被印在这里。

下一个:

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参考文献

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