阿托西汀和兴奋剂联合治疗注意缺陷多动障碍:4例报告

这份研究报告是在Thomas E. Brown博士的允许下发表的。

摘要

阿托西汀和兴奋剂都被证明是治疗儿童、青少年和成人注意缺陷多动障碍的有效单一药物。然而，一些患者的注意缺陷多动障碍症状对这些药物的单药治疗没有充分的反应，每一种药物都被认为以不同的比例通过替代机制影响多巴胺能和去甲肾上腺素能网络。提出了四个案例，以说明如何有效地利用阿托西汀和兴奋剂组合，以延长症状缓解的持续时间，而没有不可容忍的副作用，或减轻更广泛的损害症状比单独任何一种药物。这种联合药物疗法似乎对一些对单一疗法反应不充分的患者有效，但由于几乎没有研究来确定这种策略的安全性和有效性，因此需要仔细监测。

介绍

阿托西汀(ATX)是美国食品和药物管理局于2002年11月批准的一种特异性去甲肾上腺素能再摄取抑制剂，是多年来第一个被批准用于治疗注意力缺陷多动障碍(ADHD)的新药。在临床试验中，包括3264名儿童和471名成人(D. Michelson，个人交流，2003年9月15日)。ATX已被证明是一种安全有效的治疗多动症的单一疗法。

这种新化合物与长期以来治疗多动症的主要药物兴奋剂大不相同。它已显示出最小的滥用风险，并不是附表II药物;因此，它可以处方和补充，并由医生分发样本。与主要作用于大脑多巴胺(DA)系统的兴奋剂不同，ATX主要通过大脑的去甲肾上腺素能系统发挥作用。

有证据表明，去甲肾上腺素(NE)和DA系统在ADHD的病理生理学中都有重要作用(Pliszka 2001)。似乎大脑的认知管理系统会因突触中DA和/或NE的不足或DA和/或NE的过度突触释放而失调(Arnsten 2001)。耶鲁大学医学院精神病学系，纽黑文，康涅狄格州。一些共识认为DA和NE在ADHD中具有中心重要性(Biederman和Spencer 1999)，但这两种儿茶酚胺在特定ADHD亚型或有或没有特定共病的特定病例中的相对重要性尚未确定。

虽然兴奋剂哌醋甲酯(MPH)和安非他明在各自的转运体上阻止了NE和DA的再摄取，但这些广泛用于多动症的兴奋剂药物的主要作用机制是通过大脑的多巴胺能系统(Grace 2001;Pliszka 2001;Solanto et al. 2001)。在ATX之前，治疗多动症的主要去甲肾上腺素能药物是三环抗抑郁药。这些药物已被证明对治疗多动症有效，但不良心血管影响的风险导致许多临床医生避免偷用。对三环类抗抑郁药反应谱的分析表明，在神经心理学测试中，这些药物比认知功能更能持续改善多动症的行为症状(Biederman和Spencer 1999)。相比之下，ATX没有显示出心血管风险升高，并已被证明对注意力不集中和多动症的多动冲动症状有效(Michelson等，2001年。2002, 2003)，尽管ATX和兴奋剂对两种症状集的相对疗效尚未确定。

ATX的作用机制比三环类抗抑郁药更具体。它抑制突触前NE转运蛋白的再摄取，同时对其他去甲肾上腺素能转运蛋白或受体的亲和力极小(Gehlert et al. 1993;Wong et al. 1982)。这种亲和模式可能表明它的治疗效果完全来自于对去甲肾上腺素能回路的作用，但这个过程可能没有那么简单。Bymaster等人(2002)和Lanau等人(1997)的临床前研究表明，除已知的对去甲肾上腺素能受体的影响外，ATX等去甲肾上腺素能药物可能间接但有力地作用于DA系统。可能是兴奋剂和ATX都影响大脑中的多巴胺能和去甲肾上腺素能回路，尽管比例或顺序不同。

考虑到ADHD的复杂性和用于治疗该障碍的药物的作用机制，一些患者的ADHD症状对去甲肾上腺素能和多巴胺能干预的一种比例的反应可能比另一种更好。对于许多患者来说，ATX或兴奋剂作为单一药物缓解ADHD症状是相当有效的，但一些患有ADHD障碍的患者在单独使用兴奋剂或ATX治疗时仍然会出现明显的问题症状。

如果从单一药物获得的反应不足，则可以考虑将ATX和兴奋剂联合使用的可能性。这种联合治疗策略类似于Gammon和Brown(1993)报道的MPH与氟西汀的联合治疗，尽管该研究只关注伴有共病症状的ADHD。本报告关注的是单独治疗注意力缺陷多动障碍的核心症状，以及更常见的伴有各种共病症状的注意力缺陷多动障碍病例(Brown 2000)。

以下病例报告描述了仔细诊断为多动症的患者，他们对兴奋剂或ATX作为单一药物的治疗没有充分的反应。在某些情况下，ATX被添加到现有的兴奋剂方案中;另一些人则在ATX疗法中加入兴奋剂。每个简短的小插图都描述了有问题的症状、尝试的治疗方案和患者的反应。对这种联合治疗的可能适应症进行了描述，并讨论了这种治疗策略的风险和益处。

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Atx添加到兴奋剂中

一些多动症患者对他们的大部分多动症症状或一天中的大部分时间都有强烈的反应，但对所有损害性症状或所需的全部时间都没有反应。

情况下,我

吉米，一个八岁的二年级男孩，在幼儿园时被诊断患有多动症。早上7点，他在OROS®MPH 27 mg q的整个上学日都表现良好，但这个剂量在下午4点就消失了。，在接下来的5个小时里，男孩焦躁不安，易怒，强烈反对，直到睡觉。在这段时间里，吉米无法专注于家庭作业，经常与玩伴和家人进行敌对的互动。他每天早上都非常暴躁和反对，直到他的OROS MPH生效。此外，吉米有慢性入睡困难，这是一个长期存在的问题，在他服用兴奋剂之前。在下午3:30尝试2.5、5和7.5 mg立即释放MPH (MPH- ir)剂量，以补充早晨剂量的OROS MPH。2.5和5mg剂量无效;放学后7.5毫克的剂量有助于减轻吉米放学后和晚上的易怒和对立行为。然而，这种疗法不得不停止，因为它使吉米在下午和晚上的食欲严重下降，这对这个体重过轻的男孩来说是一个严重的问题。 The 3:30 p.m. dose also exacerbated his chronic difficulty in falling asleep. Clonidine 0.1mg 1/2 tab q 3:30 p.m. and 1 tab hs was helpful in alleviating afternoon irritability and the difficulty failing asleep but did not help his impaired focus for homework or the serious problems with morning routine that were very stressful for the entire household.

可乐定被停用，ATX 18 mg qam试验开始，同时继续OROS MPH。吉米的睡眠问题在几天内明显好转。他的烦躁和对抗性在几天内略有改善，并在第一周结束时将ATX剂量增加到36 mg后的3周内显著改善。此外，3周后，父母们报告说，吉米醒来时通常不那么易怒，而且更愿意配合早上的日常工作，甚至在他的OROS MPH生效前的一个小时也是如此。患者继续OROS MPH和ATX方案4个月，持续受益，无不良反应。晚上的食欲仍然有些问题，但比下午服用MPH-IR的治疗期间要少得多。

这个案例强调了ATX在缓解入睡困难和改善下午晚些时候、傍晚早些时候和早晨的对立行为方面的有用性，这些时候OROS MPH要么已经失效，要么尚未生效。目前尚不清楚ATX是否增强了白天MPH的积极影响，但没有负面影响的报道。ATX的益处没有伴随放学后施用MPH-IR试验的不良影响。

案例2

詹妮弗是一名17岁的高三学生，在九年级时被诊断出患有多动症，主要是注意力不集中型。她在早上6:30去学校时接受了Adderall-XR®20 mg治疗。Adderall-XR只提供大约到下午4:30的服务，这对于家庭作业相对较少、放学后可以立即完成的日子来说足够了。

在大三开始的时候，詹妮弗和她的父母要求调整药物治疗，将治疗时间延长到晚上。由于放学后有兼职工作，詹妮弗现在不得不在晚上做作业。而且她现在自己开车上下学，上下班，参加其他活动。在她因为注意力不集中而发生了一场轻微的机动车事故后，詹妮弗和她的父母决定，对她来说，晚上吃药很重要，这样可以帮助她完成家庭作业，并提高她开车时的注意力。

詹妮弗早上的剂量保持在20毫克Adderall-XR，下午3:30添加Adderall-IR 10毫克。这样的报道一直持续到晚上10点左右，但这让詹妮弗在下午晚些时候感到非常不安和焦虑。将Adderall-IR的剂量减少到5mg后，这些不良反应并没有缓解。此外，JR的低剂量也不能为Jennifer晚上做作业提供足够的症状控制，所以她不得不辞掉了放学后的工作。

当ATX可用时，Jennifer开始服用ATX 18 mg qam 1周，同时服用现有的Adderall-XR 20 mg qam。几天后，她在这种组合下感到昏昏欲睡，她说没有其他不良反应，晚上完成家庭作业的能力也略有改善。ATX增加至40 mg qam。在增加剂量后，她经历了2天的嗜睡，但在第三天就消失了。

在接下来的3个星期里，詹妮弗报告说，从白天到晚上直到就寝时间，她都感觉更平静、更专注、更警觉了。5个月来，詹妮弗和她的父母一直在报告她的多动症症状在白天和晚上得到了很好的控制，没有任何不良反应的报告。

詹妮弗能够耐受早上服用的Adderall- xr，并从中受益，但在下午服用第二剂Adderall时，她的反应不佳。Adderall-XR与Adderall-IR的联合似乎在下午晚些时候产生了一个累积水平，引起了她明显的不安和焦虑。Adderall-XR与ATX的联合可以更好地缓解全天以及下午和晚上的ADHD症状。在这种治疗方法下，詹妮弗没有感到焦虑或不安，在学校表现良好，晚上完成家庭作业，放学后继续工作。她还报告说，在晚上开车时，她感觉注意力更集中，而在这个时候，兴奋剂预计会失去效力。对于患有注意力缺陷多动障碍的司机，扩大药物覆盖的持续时间，特别是晚上和周末，可能为他们提供重要的保护，使他们免受这种障碍的司机所报告的更高的安全风险(Barkley et al. 2002)。

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兴奋剂添加到atx

一些ADHD患者从单独的ATX治疗中获得了积极的反应，但继续遭受额外的损害，这是非常有问题的。

案例3

弗兰克是一名14岁的九年级学生，他在七年级时被诊断出患有多动症。当时他尝试了MPH，但对10或15毫克tid的剂量反应不佳。当剂量增加到20mg tid时，他的注意力不集中和多动/冲动症状都有明显改善，但他拒绝继续服用，因为更高的剂量会导致严重的情感迟钝和厌食症。随后，他接受了安非他明混合盐和OROS MPH的审判。所有这些兴奋剂，产生显著缓解多动症症状所需的剂量引起了同样不可容忍的副作用。

然后弗兰克尝试去甲替林(NT) 80毫克每小时。在这一方案中，他的多动和冲动症状明显减轻，但他的注意力不集中症状仍然有问题。他不喜欢这种疗法，因为它让他觉得自己失去了“活力”，这种影响没有兴奋剂那么严重，但仍然不舒服，让他不愿意服用这种药物。在两年多的时间里，他有几次为了避免副作用而中断了NT治疗，对成绩下降和行为问题感到沮丧，然后不幸地恢复了NT治疗方案。

在ATX可用后，Frank要求立即试用它。停用他的NT，开始服用25 mg qam 1周，之后剂量增加到50 mg，然后，1周后，增加到80 mg qam。在第一周出现轻微的胃肠不适和嗜睡后，没有不良反应的报告。弗兰克最初报告说没有任何好处，但三周后他注意到他一整天都感觉更平静了。他的父母和老师报告说，他一整天的行为都有所改善，但他们和弗兰克都注意到，他仍然很难集中注意力完成学业。

在第6周，Frank的ATX 80 mg qam方案被分为40 mg bid，然后增加OROS MPH 18 mg qam。他报告说，这稍微提高了他记忆所读内容的能力，并使他更专注于学业。在他的要求下，剂量增加到OROS MPH 27 mg qam和ATX 40 mg bid。弗兰克已经坚持了4个月，没有任何不良反应。

他报告说，在这种生活方式下，他感觉“就像平时的自己”，他所有科目的成绩都有所提高。弗兰克对NT治疗的间歇性中断说明了一个常见的重要问题，尤其是在青少年患者中。不舒服的副作用，如情绪迟钝，可以显著干扰治疗依从性，即使方案显著改善了目标症状。ATX和OROS MPH的结合缓解了这个威胁完全破坏Frank治疗的问题。与Frank合作开发的这种联合疗法也导致了对更广泛的治疗目标症状的更好控制。

例4

6岁的乔治在全日制幼儿园呆了3个月后被诊断出患有多动症和对立违抗性障碍。他的老师抱怨说，乔治拒绝听从指示，无法保持对任务的注意力。乔治的父母报告说，几年来，乔治在家里越来越反对，以至于他们再也找不到保姆回来照看孩子了。他经常和邻居的孩子打架，爱争论，对父母和其他成年人不尊重。父母们还报告说，乔治从小就长期难以入睡。尽管他们努力让他平静下来，但他直到晚上10点到11点半才入睡。

乔治开始服用atx18 mg qam。起初他抱怨胃痛，但几天后就消失了。1周后剂量增加至36 mg qam。两周后，父母们报告说，乔治在晚上开始更容易安定下来，晚上8点半入睡没有太大困难。他们还注意到他在遵守晨间惯例和上学方面有所改善。三周后，老师报告说，乔治在服从指导方面更加合作，与其他孩子相处的态度也更好了，但注意到他在保持对故事、游戏或阅读练习的注意力方面仍然有很大困难。

由于George的体重已达到ATX推荐剂量限制，ATX方案中加入了Adderall-XR 5 mg qam试验。这进一步改善了乔治的行为，提高了他在学校集中注意力的能力，但也增加了他入睡的困难。然后，ATX剂量被分割，乔治在早上服用兴奋剂时接受18毫克ATX，在晚餐时间接受18毫克ATX。这再次证明了睡眠的改善。乔治坚持了3个月，在家里和学校都有明显改善，没有不良反应。选择ATX作为乔治的初始干预，是因为它提供了解决他严重睡眠问题的可能性，以及他非常有问题的对立行为和注意力不集中，使用一种药物，全天相对平稳地覆盖。

ATX对乔治很有帮助，但老师报告说，持续的注意力不集中症状影响了学习，这强调了进一步干预的必要性。由于ATX的剂量反应研究(Michelson et A !2001年)没有显示剂量超过1.2毫克/公斤/天的额外益处。在这个时候，每天早上尝试ATX和兴奋剂的组合。将ATX的剂量分开提供了一种方法，在保持改善睡眠的同时保留兴奋剂的好处。

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兴奋剂与atx联合使用的风险

兴奋剂和ATX已经经过了广泛的临床测试，证明了它们作为治疗多动症的单一药物的安全性和有效性。在过去的30年里，关于兴奋剂的大量研究和临床经验已经积累起来。大多数研究对象是小学生，但也有相当数量的研究对象是青少年和成年人。格林希尔等人(1999)总结了包括5899人在内的研究，这些研究表明兴奋剂对治疗多动症是安全有效的。ATX尚未在临床试验的保护性限制之外的更广泛的患者群体中进行长期测试，但在涉及3700多人的临床试验中，它已被证明是安全有效的，这比其他用于治疗多动症的非刺激性药物的样本要大得多。然而，ATX和兴奋剂作为单一药物的安全性和有效性的大量证据并没有建立令人满意的证据证明这些药物联合使用的安全性和益处。

到目前为止，在这些病例中描述的兴奋剂与ATX的组合在缓解患者的ADHD症状方面相当有帮助，没有任何公认的不良反应。然而，目前几乎没有研究数据证明这种联合治疗的安全性和有效性。ATX的制造商报告说，MPH和ATX联合给药的测试不会导致血压升高，但关于这两种药物联合使用的报道并不多。

当两种以上的药物同时使用时，潜在的不良反应会进一步增加。我们有一个18岁的高中生，他的三种药物的组合产生了显著的尽管短暂的不良反应。该学生的严重注意力缺陷多动障碍症状和中度心境恶劣仅对OROS MPH 72 mg qam和氟西汀20 mg qam治疗1年有部分反应。当他持续的注意力不集中症状危及他高中毕业时;在现有方案中加入ATX 80 mg。在这个方案已经工作了6周后，逐渐减少氟西汀开始停止使用。在减药前，该男童报告在学校出现急性头痛和头晕。学校护士发现他的血压为149/100毫米汞柱;之前的基线持续为110 / 70 mm Hg。停止所有药物治疗，直到患者的血压重新稳定2周，此时重新启动ATX，一周后再进行OROS MPH。高血压发作显然是由于氟西汀对ATX代谢的影响。这是支持ATX制造商警告的证据，当强CYP2D6抑制剂如氟西汀与ATX同时使用时，必须谨慎使用。 The combination of ATX and OROS MPH was helpful and well tolerated by this patient after the fluoxetine had been fully washed out, a step that should have been taken prior to adding the ATX.

缺乏对ADHL药物联合使用的系统研究是精神药理学中更广泛问题的一个例子，特别是在儿童和青少年精神药理学治疗中。联合用药的做法越来越普遍。Safer等人(2003)最近回顾了1996-2002年的临床研究和实践文献，以评估青少年同时服用精神药物的频率。他们报告说，在1997-1998年期间，几乎25%的青少年代表医生就诊时，开有兴奋剂处方，也与同时服用精神药物有关。这比1993-1994年增加了五倍。研究还发现，用于治疗儿童其他精神疾病的替代药物组合的使用率较高，通常用于治疗攻击性行为、失眠、抽搐、抑郁或双相情感障碍。显然，儿童联合药物治疗正在增加，尽管缺乏对这种联合药物安全性的充分研究。

有些人可能会质疑，为什么临床医生在对照试验中完全评估之前就使用联合药物治疗。通常，其基本原理是，对特定患者的明显风险似乎比不提供这种治疗的可能风险要小得多，而且对遭受严重损害的患者有潜在的实质性好处。这种方法的主要问题是缺乏足够的研究来指导估计使用联合药物治疗的可能风险和益处。类似的不确定性存在于许多医学领域。

本报告中描述的病例反映了各种不危及生命的问题，但严重损害了这些患者的学习、学业成绩、家庭生活和/或社会关系，对儿童及其家庭的功能和生活质量产生了重大负面影响。每个人都从单一药物的治疗中获得了一些好处，但显著的ADHD症状或相关损伤在单一治疗方案中持续存在——在这些情况下，父母和临床医生都没有从事不切实际的完美追求;这些儿童和家庭因单一药物治疗不能充分缓解症状而遭受严重损害。

在这种情况下，临床医生需要仔细权衡接受1毫米单一疗法获得有限益处的潜在优势和风险，以及使用联合药物的潜在风险和益处。正如格林希尔(2002)所观察到的，“在治疗个别病人时，个别医生必须做出关键决定，通常没有来自研究文献的权威答案或指导。”格林希尔补充说，即使有相关的研究文献，它也产生了“用于评估药物效果的平均组数据，可能遗漏了治疗反应的重要亚组差异”(第9章，第19-20页)。临床医生的任务是利用对相关科学的理解以及对特定患者的敏感理解来调整治疗干预措施。

在这里介绍的四个案例中;ATX与兴奋剂联合使用显然是安全有效的。到目前为止，我们在其他21例病例中获得了类似的结果，没有明显的不良反应。然而，这种坊间传闻，特别是在短时间内，不足以建立安全性。在缺乏充分研究的情况下，应根据具体情况决定是否使用ATX和兴奋剂的组合，充分披露给予患者或家长的有限研究基础，并持续监测有效性和可能的不良反应。

下一个:

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